Właściwości farmakokinetyczne leku

Produkt leczniczy Sumilar, występujący w postaci kapsułek twardych, zawiera dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych obu składników z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji u różnych grup pacjentów.¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Proces wchłaniania ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w czasie jednej godziny od momentu przyjęcia leku. Badania wykazały, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56%, co ustalono na podstawie ilości substancji odzyskiwanej z moczu. Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na proces wchłaniania ramiprylu.²

Ramiprylat, będący jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Biodostępność ramiprylatu po podaniu doustnym dawek 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Stan stacjonarny w osoczu, przy dawkowaniu raz na dobę w standardowych dawkach, występuje po około czterech dobach stosowania leku.³

Dystrybucja ramiprylu

W procesie dystrybucji ramiprylu w organizmie istotną rolę odgrywa wiązanie z białkami osocza. Badania wykazały, że około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza, co wpływa na ich biodostępność i dalsze procesy farmakokinetyczne.⁴

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie. Przekształcany jest niemal całkowicie do ramiprylatu, który stanowi jego aktywną postać. Pozostała część ramiprylu metabolizowana jest do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu.⁵

Eliminacja ramiprylu

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy, co jest związane z silnym, wysycającym wiązaniem z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjacją tego połączenia. Te właściwości powodują, że ramiprylat charakteryzuje się wydłużoną fazą końcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.⁶

Po wielodniowym dawkowaniu ramiprylu raz na dobę, aktywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg. Warto zaznaczyć, że dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg) okres ten jest dłuższy. Różnica ta wynika z pojemności saturacji enzymu dla wiązania ramiprylatu.⁷

Farmakokinetyka ramiprylu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszone wydalanie nerkowe ramiprylatu. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W rezultacie stężenie ramiprylatu w osoczu jest podwyższone i obniża się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek, co ma istotne znaczenie kliniczne przy doborze dawki u tej grupy pacjentów.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się spowolnienie metabolizmu ramiprylu do ramiprylatu, co jest spowodowane obniżoną aktywnością esteraz wątrobowych. W wyniku tego procesu stężenie ramiprylu w osoczu wzrasta. Interesujące jest jednak to, że maksymalne stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie różnią się od stężeń występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Dzieci i młodzież – ramipryl

Farmakokinetykę ramiprylu badano u 30 dzieci z nadciśnieniem w wieku 2-16 lat, o masie ciała >10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 mg do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu występowały w ciągu 2-3 godzin po podaniu. Stwierdzono ścisłą zależność między klirensem ramiprylatu a masą ciała (p<0,01) oraz dawką (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci w każdej z grup otrzymujących różne dawki.^{10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 mg do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu występowały w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu był ściśle związany z masą ciała (p<0,01) i dawką (p10}

Całkowite narażenie na lek u dzieci otrzymujących dawkę 0,05 mg/kg mc. było porównywalne do narażenia u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg mc. u dzieci powodowała całkowite narażenie na lek większe niż podanie maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg osobom dorosłym.¹¹

Wydalanie z mlekiem matki

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 10 mg ramiprylu nie wykrywa się jego stężenia w mleku matki. Należy jednak zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących stężenia leku w mleku matki po podaniu dawek wielokrotnych.¹²

Farmakokinetyka amlodypiny

Proces wchłaniania amlodypiny

Amlodypina po podaniu doustnym wykazuje dobre wchłanianie. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są między 6. a 12. godziną od momentu podania leku. Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na poziomie od 64 do 80%. Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹³

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Około 97% amlodypiny obecnej w krążeniu wiąże się z białkami osocza. Stan stacjonarny w osoczu osiągany jest po 7-8 dobach leczenia.¹⁴

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, gdzie przekształcana jest do nieaktywnych metabolitów. Z moczu wydalane jest około 10% związku macierzystego i 60% metabolitów. Eliminacja z osocza ma charakter dwufazowy, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 30-50 godzin.¹⁵

Farmakokinetyka amlodypiny w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. Wiadomo jednak, że u osób z niewydolnością wątroby dochodzi do zmniejszenia klirensu amlodypiny, czego efektem jest wydłużony okres półtrwania oraz zwiększenie AUC (pola pod krzywą stężenia leku w czasie) o około 40-60%.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnych stężeń amlodypiny w osoczu jest podobny u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny jest na ogół mniejszy, co prowadzi do wzrostu AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca były zgodne z oczekiwaniami dla badanej grupy wiekowej.¹⁷

Dzieci i młodzież – amlodypina

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne w grupie 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do 17 lat (z 34 pacjentami w wieku od 6 do 12 lat i 28 pacjentami w wieku od 13 do 17 lat), leczonych amlodypiną w dawce od 1,25 do 20 mg, podawanej raz lub dwa razy dziennie. U dzieci w wieku 6-12 lat i u młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/godz. u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godz. u dziewcząt. Obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie ekspozycji na lek. Należy jednak podkreślić, że dane dotyczące farmakokinetyki amlodypiny u dzieci poniżej 6 lat są ograniczone.¹⁸

Charakterystyka parametrów farmakokinetycznych Sumilar