Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Prezentowane dane przedkliniczne dotyczą poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego Sumilar (ramipryl i amlodypina). Badania obejmują ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, potencjału mutagennego oraz rakotwórczego obu substancji aktywnych.¹

Toksyczność ramiprylu w badaniach przedklinicznych

Toksyczność ostra i przewlekła ramiprylu była przedmiotem badań na różnych gatunkach zwierząt. Doustne podawanie ramiprylu nie wykazało ostrej toksyczności u gryzoni i psów. Przeprowadzono również badania długotrwałego podawania doustnego na szczurach, psach i małpach, które wykazały zmiany w stężeniu elektrolitów w osoczu oraz zmiany w obrazie krwi u wszystkich trzech gatunków.²

Głównym efektem farmakodynamicznym było znaczące powiększenie się aparatu przykłębuszkowego u psa i małpy po podaniu dawki 250 mg/kg na dobę. Badania wykazały, że zwierzęta laboratoryjne tolerowały dawki dobowe bez żadnych działań niepożądanych w następujących zakresach: szczury – 2 mg/kg, psy – 2,5 mg/kg, a małpy – 8 mg/kg.³

Wpływ ramiprylu na reprodukcję

Badania toksycznego wpływu ramiprylu na reprodukcję przeprowadzono na szczurach, królikach i małpach, nie wykazując działania teratogennego substancji. Nie stwierdzono również zaburzeń płodności zarówno u samców, jak i u samic szczura.⁴

Istotne jest natomiast, że podawanie ramiprylu samicom szczura w okresie płodowym i laktacji w dawkach 50 mg/kg masy ciała na dobę i większych prowadziło do nieodwracalnego uszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa. Podobnie, u bardzo młodych szczurów po podaniu pojedynczych dawek ramiprylu zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek.⁵

Potencjał mutagenny ramiprylu

Przeprowadzono szeroko zakrojone badania mutagenności z wykorzystaniem kilku systemów badawczych, które nie wykazały mutagennego ani genotoksycznego działania ramiprylu.⁶

Toksyczność reprodukcyjna amlodypiny

Badania na szczurach i myszach wykazały, że amlodypina może powodować opóźnienie terminu porodu, wydłużenie czasu porodu i zmniejszenie przeżycia potomstwa. Efekty te obserwowano przy dawkach około 50 razy większych niż maksymalne dawki zalecane u ludzi w przeliczeniu na mg/kg.⁷

Wpływ amlodypiny na płodność

W badaniach na szczurach, którym podawano amlodypinę w dawkach do 10 mg/kg na dobę (64 dni przed parzeniem u samców i 14 dni przed parzeniem u samic), nie stwierdzono wpływu na płodność. Ta dawka jest około 8 razy większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg, licząc w mg/m².⁸

W innym badaniu prowadzonym na szczurach, w którym samcom podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg), zaobserwowano:

• Zmniejszone stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszone stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

⁹

Rakotwórczość i mutagenność amlodypiny

Przeprowadzono dwuletnie badania działania rakotwórczego amlodypiny podawanej w diecie szczurom i myszom w stężeniach odpowiadających dawkom dobowym 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała. Nie uzyskano dowodów na działanie rakotwórcze substancji. Największa badana dawka (która w przypadku myszy była podobna, a w przypadku szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg w przeliczeniu na mg/m²) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki u myszy, ale nie u szczurów.¹⁰

Badania mutagenności amlodypiny nie wykazały żadnych efektów działania leku ani na poziomie genów, ani na poziomie chromosomów.¹¹