Właściwości farmakokinetyczne sugammadeksu

Parametry farmakokinetyczne sugammadeksu określono na podstawie całkowitej sumy stężenia sugammadeksu związanego i niezwiązanego w kompleks. U pacjentów poddawanych znieczuleniu parametry farmakokinetyczne, takie jak klirens i objętość dystrybucji, są takie same zarówno dla sugammadeksu związanego, jak i niezwiązanego w kompleks.¹

Dystrybucja

Objętość dystrybucji sugammadeksu w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosi około 11-14 litrów (na podstawie konwencjonalnej, nieprzedziałowej analizy farmakokinetycznej). Badania in vitro z wykorzystaniem osocza i pełnej krwi pochodzącej od mężczyzn wykazały, że zarówno sam sugammadeks, jak i kompleks sugammadeksu z rokuronium nie wiążą się z białkami osocza ani erytrocytami. Sugammadeks charakteryzuje się kinetyką liniową w zakresie dawek od 1 do 16 mg/kg masy ciała, gdy podawany jest w formie bolusa dożylnego.²

Metabolizm

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych i klinicznych nie zaobserwowano żadnych metabolitów sugammadeksu. Jedyną drogą eliminacji leku jest wydalanie niezmienionego produktu przez nerki.³

Eliminacja

Okres półtrwania sugammadeksu w fazie eliminacji (t1/2) u dorosłych znieczulonych pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosi około 2 godzin, a szacunkowy klirens w osoczu wynosi około 88 ml/min. Badania bilansu masowego wykazały, że ponad 90% dawki jest wydalane w ciągu 24 godzin, przy czym 96% dawki jest wydalane z moczem, a przynajmniej 95% z tej wartości stanowi sugammadeks w postaci niezmienionej. Wydalanie z kałem lub wydychanym powietrzem stanowi mniej niż 0,02% dawki. Podanie sugammadeksu zdrowym ochotnikom było związane ze zwiększoną eliminacją kompleksu z rokuronium przez nerki. ^{90% dawki jest wydalane w ciągu 24 godzin. 96% dawki jest wydalane z moczem, a przynajmniej 95% z tej wartości stanowi sugammadeks w postaci niezmienionej. Wydalanie z kałem lub z wydychanym powietrzem stanowi mniej niż 0,02% dawki. Podanie sugammadeksu zdrowym ochotnikom było związane ze zwiększoną eliminacją kompleksu z rokuronium przez nerki.”>4}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek i wiek

W badaniu farmakokinetycznym porównującym pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek z pacjentami z prawidłową czynnością nerek wykazano, że stężenie sugammadeksu w osoczu było podobne w ciągu pierwszej godziny po podaniu dawki produktu, a następnie szybciej obniżało się w grupie kontrolnej. Całkowita ekspozycja na sugammadeks była znacząco wydłużona, osiągając 17-krotnie wyższe wartości u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Małe stężenia sugammadeksu są wykrywalne przez co najmniej 48 godzin po podaniu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.⁵

W kolejnym badaniu porównującym pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek z pacjentami z prawidłową czynnością nerek stwierdzono, że klirens sugammadeksu stopniowo zmniejszał się, a okres t1/2 stopniowo wydłużał się wraz z pogarszającą się czynnością nerek. Ekspozycja była dwukrotnie większa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i pięciokrotnie większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stężenia sugammadeksu w osoczu były niewykrywalne po 7 dniach po przyjęciu dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.⁶

Poniższa tabela przedstawia podsumowanie parametrów farmakokinetycznych sugammadeksu według wieku i czynności nerek:

CV = współczynnik zmienności⁷

Płeć

Nie zaobserwowano różnic w parametrach farmakokinetycznych w zależności od płci pacjenta.⁸

Rasa

W badaniu z udziałem zdrowych uczestników rasy kaukaskiej i pochodzenia japońskiego nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic odnośnie parametrów farmakokinetycznych. Ograniczone dane nie wskazują na istnienie różnic w parametrach farmakokinetycznych u osób pochodzenia afrykańskiego lub afroamerykańskiego.⁹

Masa ciała

Populacyjna analiza farmakokinetyczna z udziałem pacjentów dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku nie wykazała klinicznie istotnego związku klirensu i objętości dystrybucji z masą ciała.¹⁰

Otyłość

W badaniu klinicznym z udziałem chorobliwie otyłych pacjentów sugammadeks w dawce 2 mg/kg masy ciała oraz 4 mg/kg masy ciała podawano w zależności od aktualnej masy ciała (n=76) lub idealnej masy ciała (n=74). Ekspozycja na sugammadeks zwiększała się w sposób liniowy i zależny od dawki po podaniu zgodnie z aktualną masą ciała lub idealną masą ciała. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic pod względem parametrów farmakokinetycznych pomiędzy pacjentami chorobliwie otyłymi a populacją ogólną.¹¹

Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Sugammadeks jest zmodyfikowaną gamma cyklodekstryną wybiórczo wiążącą leki zwiotczające. Tworzy w osoczu kompleksy z rokuronium lub wekuronium, lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, zmniejszając ilość leku blokującego dostępnego do związania z receptorami nikotynowymi w płytce nerwowo-mięśniowej. Powoduje to zniesienie bloku przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanego przez rokuronium lub wekuronium.¹²

W badaniach dotyczących zależności odpowiedzi od dawki, sugammadeks podawano w dawkach od 0,5 mg/kg masy ciała do 16 mg/kg masy ciała w czasie blokady wywołanej rokuronium (0,6; 0,9; 1,0 i 1,2 mg/kg masy ciała bromku rokuronium z i bez dawki podtrzymującej) oraz wekuronium (0,1 mg/kg masy ciała bromku wekuronium z i bez dawki podtrzymującej), w różnych punktach czasowych i głębokościach blokady. W badaniach tych zaobserwowano wyraźną zależność odpowiedzi od dawki.¹³

Skuteczność kliniczna

Sugammadeks może być podawany w różnych punktach czasowych po podaniu bromku rokuronium lub wekuronium. Poniżej przedstawiono wyniki kluczowych badań klinicznych:

Rutynowe znoszenie blokady – głęboka blokada przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

W podstawowym badaniu klinicznym pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rokuronium lub wekuronium. Po podaniu ostatniej dawki rokuronium lub wekuronium, gdy stopień stymulacji tężcowej (PTC) wynosił 1-2, podawano w losowej kolejności sugammadeks w dawce 4 mg/kg masy ciała lub neostygminę w dawce 70 µg/kg masy ciała. Czas od początku podawania sugammadeksu lub neostygminy do powrotu stosunku T4/T1 do 0,9 był znacząco krótszy w grupie otrzymującej sugammadeks.¹⁴

Rutynowe znoszenie blokady – umiarkowana blokada przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

W kolejnym podstawowym badaniu pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rokuronium lub wekuronium. Po podaniu ostatniej dawki rokuronium lub wekuronium, po wystąpieniu T2, podawano w losowej kolejności sugammadeks w dawce 2 mg/kg masy ciała lub neostygminę w dawce 50 µg/kg masy ciała. Czas od początku podawania sugammadeksu lub neostygminy do powrotu stosunku T4/T1 do 0,9 był znacząco krótszy w grupie otrzymującej sugammadeks.¹⁵

Natychmiastowe znoszenie blokady

W badaniach porównano czas do zniesienia blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez sukcynylocholinę (1 mg/kg masy ciała) z czasem zniesienia blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez rokuronium (1,2 mg/kg masy ciała) po podaniu sugammadeksu (16 mg/kg masy ciała, 3 minuty później). Wykazano skuteczność sugammadeksu w natychmiastowym znoszeniu blokady wywołanej przez rokuronium.¹⁶

Szczególne grupy pacjentów w badaniach klinicznych

Zaburzenia czynności nerek: W dwóch badaniach prowadzonych metodą otwartej próby porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sugammadeksu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i bez takich zaburzeń. W jednym badaniu sugammadeks podawano po wywołanej przez rokuronium blokadzie wynoszącej co najmniej 1-2 w skali stymulacji tężcowej (PTC) (4 mg/kg masy ciała; n=68); w drugim badaniu sugammadeks podawano po ponownym pojawieniu się T2 (2 mg/kg masy ciała; n=30). Czas upływający do momentu ustąpienia blokady był umiarkowanie dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niż u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek. W tych badaniach nie zgłoszono żadnych przypadków szczątkowej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego czy nawrotu blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Pacjenci chorobliwie otyli: W badaniu z udziałem 188 pacjentów, u których rozpoznano chorobliwą otyłość, oceniano czas upływający od ustąpienia umiarkowanej lub głębokiej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez rokuronium lub wekuronium. Pacjenci otrzymywali sugammadeks w dawce 2 mg/kg masy ciała lub 4 mg/kg masy ciała, odpowiednio do stopnia blokady, w zależności od aktualnej masy ciała lub idealnej masy ciała w sposób losowy i z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby. Po zebraniu danych dotyczących stopnia blokady nerwowo-mięśniowej oraz leku blokującego przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, mediana czasu do uzyskania współczynnika ciągu czterech (TOF) ≥ 0,9 u pacjentów otrzymujących dawkę dostosowaną do rzeczywistej masy ciała (1,8 minuty) była w sposób statystycznie istotny krótsza (p< 0,0001) w porównaniu z grupą pacjentów, którym lek dawkowano według idealnej masy ciała (3,3 minuty).<sup data-drug="Sugammadex Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu z udziałem 188 pacjentów, u których rozpoznano chorobliwą otyłość, oceniano czas upływający od ustąpienia umiarkowanej lub głębokiej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez rokuronium lub wekuronium. Pacjenci otrzymywali sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc., odpowiednio do stopnia blokady, w zależności od aktualnej masy ciała lub idealnej masy ciała w sposób losowy i z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby. Po zebraniu danych dotyczących stopnia blokady nerwowo-mięśniowej oraz leku blokującego przewodnictwo nerwowo-mięśniowe mediana czasu do uzyskania współczynnika ciągu czterech (ang. TOF, train of four) ≥ 0,9 u pacjentów otrzymujących dawkę dostosowaną do rzeczywistej masy ciała (1,8 minuty) była w sposób statystycznie istotny krótsza (p18

Populacja pediatryczna: W badaniu z udziałem 288 pacjentów w wieku od 2 do < 17 lat oceniano bezpieczeństwo i skuteczność sugammadeksu w porównaniu z neostygminą jako środka odwracającego blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołaną rokuronium lub wekuronium. Odwrócenie umiarkowanego bloku do uzyskania wskaźnika TOF ≥ 0,9 było znacząco szybsze w grupie otrzymującej sugammadeks w dawce 2 mg/kg masy ciała w porównaniu z grupą otrzymującą neostygminę (średnia geometryczna 1,6 minuty dla sugammadeksu w dawce 2 mg/kg masy ciała i 7,5 minuty dla neostygminy, stosunek średnich geometrycznych 0,22, 95% CI (0,16, 0,32), (p<0,0001)). Sugammadeks w dawce 4 mg/kg masy ciała powodował odwrócenie bloku głębokiego w czasie, którego średnia geometryczna wynosiła 2,0 minuty. Podobne wyniki obserwowano u osób dorosłych. Efekty te były spójne dla wszystkich badanych kohort wiekowych (od 2 do < 6; od 6 do < 12; od 12 do < 17 lat) zarówno dla rokuronium, jak i wekuronium.<sup data-drug="Sugammadex Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu z udziałem 288 pacjentów w wieku od 2 do < 17 lat oceniano bezpieczeństwo i skuteczność sugammadeksu w porównaniu z neostygminą jako środka odwracającego blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołaną rokuronium lub wekuronium. Odwrócenie umiarkowanego bloku do uzyskania wskaźnika TOF ≥ 0,9 było znacząco szybsze w grupie otrzymującej sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą neostygminę (średnia geometryczna 1,6 minuty dla sugammadeksu w dawce 2 mg/kg mc. i 7,5 minuty dla neostygminy, stosunek średnich geometrycznych 0,22, 95% CI (0,16, 0,32), (p<0,0001)). Sugammadeks w dawce 4 mg/kg mc. powodował odwrócenie bloku głębokiego w czasie, którego średnia geometryczna wynosiła 2,0 minuty. Podobne wyniki obserwowano u osób dorosłych. Efekty te były spójne dla wszystkich badanych kohort wiekowych (od 2 do < 6; od 6 do < 12; od 12 do 19

Pacjenci z ciężką chorobą układową: W badaniu prowadzonym z udziałem 331 pacjentów ocenionych według klasyfikacji ASA jako Klasy 3 lub 4, oceniano częstość występowania związanych z leczeniem zaburzeń rytmu serca (bradykardii zatokowej, tachykardii zatokowej lub innych zaburzeń rytmu serca) po podaniu sugammadeksu. U pacjentów otrzymujących sugammadeks (w dawce 2 mg/kg masy ciała, 4 mg/kg masy ciała lub 16 mg/kg masy ciała) częstość występowania związanych z leczeniem zaburzeń rytmu serca była zasadniczo zbliżona do częstości obserwowanej w przypadku stosowania neostygminy (50 µg/kg masy ciała do dawki maksymalnej 5 mg) łącznie z glikopirolanem (10 µg/kg masy ciała do dawki maksymalnej 1 mg). Profil działań niepożądanych u pacjentów ocenionych według klasyfikacji ASA jako Klasy 3 lub 4 był zasadniczo podobny do profilu u dorosłych pacjentów w badaniach fazy 1 do 3 łącznie; z tego względu zmiana dawkowania nie jest konieczna.²⁰