Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Sugammadex Sandoz

Sugammadex Sandoz należy do grupy farmakoterapeutycznej: pozostałe produkty lecznicze, odtrutki, i jest sklasyfikowany kodem ATC: V03AB35. Produkt zawiera sugammadeks w postaci soli sodowej, występujący w stężeniu 100 mg/ml w postaci roztworu do wstrzykiwań.¹

Mechanizm działania

Sugammadeks jest zmodyfikowaną gamma cyklodekstryną, której działanie polega na wybiórczym wiązaniu leków zwiotczających mięśnie szkieletowe. Mechanizm działania opiera się na tworzeniu kompleksów w osoczu z rokuronium lub wekuronium, które są lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Proces ten skutecznie zmniejsza ilość leku zwiotczającego, który jest dostępny do związania z receptorami nikotynowymi w płytce nerwowo-mięśniowej, co prowadzi do zniesienia bloku przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanego przez te substancje.²

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych oceniających zależność odpowiedzi od dawki, sugammadeks podawano w szerokim zakresie dawek od 0,5 mg/kg mc. do 16 mg/kg mc. Badania przeprowadzono w czasie blokady wywołanej przez rokuronium (w dawkach 0,6; 0,9; 1,0 i 1,2 mg/kg mc. bromku rokuronium, zarówno z jak i bez dawki podtrzymującej) oraz wekuronium (0,1 mg/kg mc. bromku wekuronium, również z i bez dawki podtrzymującej). Ocenę skuteczności przeprowadzono w różnych punktach czasowych oraz przy różnych głębokościach blokady nerwowo-mięśniowej. Wyniki tych badań wykazały wyraźną zależność pomiędzy dawką sugammadeksu a uzyskaną odpowiedzią kliniczną.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Sugammadeks można stosować w różnych punktach czasowych po podaniu bromku rokuronium lub wekuronium, co pozwala na elastyczne dostosowanie momentu zniesienia blokady nerwowo-mięśniowej w zależności od potrzeb klinicznych.⁴

Rutynowe znoszenie blokady – głęboka blokada przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

W badaniu podstawowym pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rokuronium lub wekuronium. Po podaniu ostatniej dawki środka zwiotczającego, gdy stopień stymulacji tężcowej (PTC) wynosił 1-2, podawano w sposób randomizowany sugammadeks w dawce 4 mg/kg mc. lub neostygminę w dawce 70 µg/kg mc. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli.⁵

Rutynowe znoszenie blokady – umiarkowana blokada przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

W kolejnym badaniu podstawowym pacjenci również zostali randomizowani do grupy otrzymującej rokuronium lub wekuronium. Po podaniu ostatniej dawki środka zwiotczającego, po wystąpieniu odpowiedzi na drugą stymulację (T2), podawano w sposób randomizowany sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub neostygminę w dawce 50 µg/kg mc. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli.⁶

Porównanie zniesienia blokady rokuronium w stosunku do cis-atrakurium

Przeprowadzono badanie porównujące zniesienie blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanego przez rokuronium po podaniu sugammadeksu ze zniesieniem blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanego przez cis-atrakurium po podaniu neostygminy. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli.⁷

Natychmiastowe znoszenie blokady

W ramach badań klinicznych porównano czas do zniesienia blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez sukcynylocholinę (1 mg/kg mc.) z czasem zniesienia blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez rokuronium (1,2 mg/kg mc.) po podaniu sugammadeksu (16 mg/kg mc., 3 minuty po podaniu środka zwiotczającego).⁸

Analiza zbiorcza wykazała następujące czasy zniesienia bloku dla sugammadeksu w dawce 16 mg/kg mc. po podaniu bromku rokuronium w dawce 1,2 mg/kg mc.:⁹

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W dwóch badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sugammadeksu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów bez takich zaburzeń. W pierwszym badaniu sugammadeks podawano po blokadzie wywołanej przez rokuronium na poziomie co najmniej 1-2 w skali stymulacji tężcowej (PTC) w dawce 4 mg/kg mc. (n=68), natomiast w drugim badaniu lek podawano po ponownym pojawieniu się T2 w dawce 2 mg/kg mc. (n=30).¹⁰

Wyniki badań wykazały, że czas ustąpienia blokady był umiarkowanie dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów bez takich zaburzeń. Istotnym jest fakt, że w badaniach tych nie zaobserwowano żadnych przypadków szczątkowej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego ani nawrotu blokady u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Pacjenci chorobliwie otyli

W badaniu z udziałem 188 pacjentów z rozpoznaną chorobliwą otyłością oceniano czas ustąpienia umiarkowanej lub głębokiej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez rokuronium lub wekuronium. Pacjenci otrzymywali sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc. (odpowiednio do stopnia blokady) w zależności od aktualnej masy ciała lub idealnej masy ciała w sposób losowy i z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby.¹²

Po zebraniu danych dotyczących stopnia blokady nerwowo-mięśniowej oraz zastosowanego leku zwiotczającego wykazano, że mediana czasu do uzyskania współczynnika ciągu czterech (TOF) ≥ 0,9 u pacjentów otrzymujących dawkę dostosowaną do rzeczywistej masy ciała (1,8 minuty) była w sposób statystycznie istotny krótsza (p<0,0001) w porównaniu z grupą pacjentów, którym lek dawkowano według idealnej masy ciała (3,3 minuty).<sup data-drug="Sugammadex Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po zebraniu danych dotyczących stopnia blokady nerwowo-mięśniowej oraz leku blokującego przewodnictwo nerwowo-mięśniowe mediana czasu do uzyskania współczynnika ciągu czterech (ang. TOF, train of four) ≥ 0,9 u pacjentów otrzymujących dawkę dostosowaną do rzeczywistej masy ciała (1,8 minuty) była w sposób statystycznie istotny krótsza (p13

Populacja pediatryczna

W badaniu obejmującym 288 pacjentów w wieku od 2 do <17 lat oceniano bezpieczeństwo i skuteczność sugammadeksu w porównaniu z neostygminą jako środka odwracającego blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołaną rokuronium lub wekuronium.<sup data-drug="Sugammadex Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu z udziałem 288 pacjentów w wieku od 2 do 14

Odwrócenie umiarkowanego bloku do uzyskania wskaźnika TOF ≥ 0,9 było znacząco szybsze w grupie otrzymującej sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą neostygminę:¹⁵

• Średnia geometryczna czasu do odwrócenia blokady: 1,6 minuty dla sugammadeksu w dawce 2 mg/kg mc.
• Średnia geometryczna czasu do odwrócenia blokady: 7,5 minuty dla neostygminy
• Stosunek średnich geometrycznych wyniósł 0,22, 95% CI (0,16, 0,32), (p<0,0001)

Sugammadeks w dawce 4 mg/kg mc. skutecznie odwracał blok głęboki w czasie, którego średnia geometryczna wynosiła 2,0 minuty, co jest wynikiem porównywalnym z tym obserwowanym u osób dorosłych. Efekty te były spójne dla wszystkich analizowanych grup wiekowych (od 2 do <6 lat; od 6 do <12 lat; od 12 do <17 lat) zarówno dla rokuronium, jak i wekuronium.<sup data-drug="Sugammadex Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średnia geometryczna 1,6 minuty dla sugammadeksu w dawce 2 mg/kg mc. i 7,5 minuty dla neostygminy, stosunek średnich geometrycznych 0,22, 95% CI (0,16, 0,32), (p<0,0001)). Sugammadeks w dawce 4 mg/kg mc. powodował odwrócenie bloku głębokiego w czasie, którego średnia geometryczna wynosiła 2,0 minuty. Podobne wyniki obserwowano u osób dorosłych. Efekty te były spójne dla wszystkich badanych kohort wiekowych (od 2 do < 6; od 6 do < 12; od 12 do 16

Pacjenci z ciężką chorobą układową

W badaniu z udziałem 331 pacjentów ocenionych według klasyfikacji ASA jako Klasy 3 lub 4 analizowano częstość występowania związanych z leczeniem zaburzeń rytmu serca (takich jak bradykardia zatokowa, tachykardia zatokowa lub inne zaburzenia rytmu serca) po podaniu sugammadeksu.¹⁷

Częstość występowania związanych z leczeniem zaburzeń rytmu serca u pacjentów otrzymujących sugammadeks (w dawkach 2 mg/kg mc., 4 mg/kg mc. lub 16 mg/kg mc.) była zasadniczo zbliżona do częstości obserwowanej przy stosowaniu neostygminy (50 µg/kg mc. do dawki maksymalnej 5 mg) łącznie z glikopirolanem (10 µg/kg mc. do dawki maksymalnej 1 mg). Profil działań niepożądanych u pacjentów klasyfikowanych jako ASA 3 lub 4 był zasadniczo podobny do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów w badaniach fazy 1 do 3. Z tego względu modyfikacja dawkowania u tych pacjentów nie jest konieczna.¹⁸