Właściwości farmakokinetyczne
Soprobec 250 mcg/dawkę odmierzoną

Wprowadzenie do farmakokinetyki beklometazonu dipropionianu

Beklometazonu dipropionian stanowi główny składnik aktywny produktu leczniczego Soprobec (250 mikrogramów/dawkę odmierzoną, aerozol inhalacyjny, roztwór). Jest to związek o charakterze proleku, który wykazuje stosunkowo słabe powinowactwo do receptorów glikokortykosteroidowych. Jego działanie terapeutyczne opiera się na przekształceniu przez enzymy esterazy do aktywnego metabolitu – beklometazonu 17-monopropionianu, charakteryzującego się znacznie silniejszym miejscowym działaniem przeciwzapalnym niż forma wyjściowa.¹

Procesy wchłaniania

Wchłanianie beklometazonu dipropionianu podanego drogą wziewną z użyciem inhalatora z odmierzoną dawką charakteryzuje się złożoną farmakokinetyką. Znaczna część substancji czynnej wchłaniana jest bezpośrednio przez płuca w postaci niezmienionej. Jednocześnie należy zauważyć, że absorpcja beklometazonu dipropionianu połkniętego (część dawki, która osadza się w jamie ustnej i zostaje połknięta) jest nieznaczna.²

Istotnym aspektem farmakokinetyki beklometazonu dipropionianu jest jego przekształcanie do aktywnego metabolitu przed wchłonięciem. Ogólnoustrojowa absorpcja beklometazonu-17-monopropionianu zachodzi na dwa sposoby: poprzez bezpośrednie wchłanianie w płucach (36% dawki) oraz poprzez wchłanianie połkniętej części dawki (26% dawki).³

Biodostępność

Biodostępność bezwzględna beklometazonu dipropionianu po inhalacji jest stosunkowo niska i wynosi około 2% nominalnej dawki. Natomiast biodostępność jego aktywnego metabolitu – beklometazonu-17-monopropionianu – jest znacznie wyższa i sięga 62% nominalnej dawki.⁴

W przypadku podania doustnego, biodostępność beklometazonu dipropionianu pozostaje nieznaczna, jednak wskutek metabolicznej konwersji do aktywnego metabolitu przed wchłonięciem, około 41% dawki jest absorbowane jako beklometazonu-17-monopropionian.⁵

Kinetyka wchłaniania

Beklometazonu dipropionian charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (t_max) po zaledwie 0,3 godziny od podania. Jego aktywny metabolit – beklometazonu-17-monopropionian – pojawia się w osoczu nieco później, a jego maksymalne stężenie osiągane jest po około 1 godzinie.⁶

Ekspozycja ogólnoustrojowa wykazuje właściwości zbliżone do liniowych – zwiększa się proporcjonalnie wraz ze wzrostem dawki podawanej drogą wziewną.⁷

Dystrybucja w organizmie

Dystrybucja beklometazonu dipropionianu w tkankach organizmu w stanie stacjonarnym (po osiągnięciu równowagi) ma charakter umiarkowany, z objętością dystrybucji wynoszącą 20 litrów. Zdecydowanie większy zasięg dystrybucji odnotowano dla aktywnego metabolitu – beklometazonu-17-monopropionianu, którego objętość dystrybucji wynosi aż 424 litry.⁸

Wiązanie beklometazonu dipropionianu z białkami osocza jest stosunkowo wysokie i wynosi 87%.⁹

Metabolizm

Beklometazonu dipropionian podlega szybkiej eliminacji z krążenia ogólnego poprzez intensywny metabolizm zachodzący przy udziale enzymów z grupy esteraz. Enzymy te występują w większości tkanek organizmu, co zapewnia efektywną biotransformację leku.¹⁰

Głównym produktem metabolizmu jest czynny metabolit – beklometazonu-17-monopropionian, odpowiedzialny za efekt terapeutyczny. W procesie biotransformacji powstają również, choć w niewielkich ilościach, metabolity nieaktywne: beklometazonu-21-monopropionian oraz beklometazon (BOH). Ich udział w ogólnoustrojowej ekspozycji na lek jest jednak marginalny.¹¹

Eliminacja

Zarówno beklometazonu dipropionian, jak i jego aktywny metabolit – beklometazonu-17-monopropionian – charakteryzują się szybką eliminacją z organizmu. Klirens osoczowy jest wysoki i wynosi odpowiednio 150 l/h dla leku macierzystego i 120 l/h dla aktywnego metabolitu. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t_1/2) jest krótki i wynosi 0,5 godziny dla beklometazonu dipropionianu oraz 2,7 godziny dla beklometazonu-17-monopropionianu.¹²

Drogi wydalania

Badania z użyciem beklometazonu dipropionianu znakowanego trytem wykazały, że po podaniu doustnym około 60% dawki jest wydalane z kałem w ciągu 96 godzin. Wydalanie to odbywa się głównie w postaci niezwiązanej oraz w formie sprzężonych polarnych metabolitów.¹³

Wydalanie nerkowe stanowi mniej istotną drogę eliminacji – około 12% dawki wydalane jest z moczem, również w postaci niezwiązanej i w formie sprzężonych polarnych metabolitów. Klirens nerkowy zarówno beklometazonu dipropionianu, jak i jego metabolitów, jest nieznaczny.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dostępne dane nie obejmują badań farmakokinetyki beklometazonu dipropionianu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak ze względu na specyfikę metabolizmu tej substancji, który zachodzi bardzo szybko przy udziale esteraz znajdujących się w różnych tkankach i płynach ustrojowych (płyn jelitowy, surowica, płuca, wątroba), nie przewiduje się istotnego wpływu zaburzeń czynności wątroby na profil farmakokinetyczny i bezpieczeństwo stosowania beklometazonu dipropionianu.¹⁵

W procesie metabolizmu beklometazonu dipropionianu powstają bardziej polarne produkty: beklometazonu-21-monopropionian, beklometazonu-17-monopropionian i beklometazon, co dodatkowo zmniejsza potencjalny wpływ dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę leku.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetyki beklometazonu dipropionianu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, ponieważ ani beklometazonu dipropionian, ani jego metabolity nie są wykrywane w moczu w znaczących ilościach, zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest mało prawdopodobne.¹⁷