Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych sytagliptyny, substancji czynnej preparatu Sitagliptin Polpharma, dostępnego w dawkach 25 mg, 50 mg i 100 mg w postaci tabletek powlekanych. Analiza obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku oraz różnice w farmakokinetyce w zależności od stanu klinicznego pacjenta i jego cech charakterystycznych.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, maksymalne stężenie w osoczu (mediana Tmax) osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych dla dawki 100 mg obejmują AUC wynoszące 8,52 µM•hr oraz Cmax o wartości 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%.²

Istotną właściwością farmakokinetyczną sytagliptyny jest brak wpływu posiłków na jej wchłanianie. Przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie zmienia parametrów farmakokinetycznych, co oznacza, że preparat Sitagliptin Polpharma może być podawany niezależnie od pory posiłków.³

Zależność między dawką a ekspozycją ustrojową na lek (AUC) ma charakter liniowy – wartość AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Natomiast w przypadku stężenia maksymalnego (Cmax) i stężenia po 24 godzinach (C24h) nie wykazano pełnej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax był większy, a wzrost C24h mniejszy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki.⁴

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Ten stosunkowo duży parametr wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek poza układem naczyniowym. Wiązanie sytagliptyny z białkami osocza ma charakter odwracalny i występuje w niewielkim zakresie – zaledwie 38% leku ulega wiązaniu z białkami, co sugeruje wysoką dostępność wolnej, farmakologicznie aktywnej frakcji leku.⁵

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji leku. Zdecydowana większość podanej dawki (około 79%) wydalana jest przez nerki w postaci niezmienionej. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny wykazały, że tylko około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów.⁶

Wykryto sześć metabolitów sytagliptyny występujących w stężeniach śladowych. Ze względu na niskie stężenia tych metabolitów, nie uczestniczą one w hamowaniu aktywności DPP-4 w osoczu krwi, co oznacza, że za działanie farmakologiczne odpowiada głównie niezmieniona cząsteczka sytagliptyny.⁷

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest cytochrom CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Sytagliptyna nie wykazuje działania hamującego wobec izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co znacząco zmniejsza ryzyko interakcji z lekami metabolizowanymi przez te szlaki.⁸

Eliminacja

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie poprzez wydalanie nerkowe. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny wykazały, że około 100% podanej dawki jest eliminowane w ciągu jednego tygodnia od podania – 87% z moczem i 13% z kałem.⁹

Końcowy okres półtrwania (t1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Przy podawaniu wielokrotnym lek ulega akumulacji jedynie w minimalnym stopniu. Klirens nerkowy sytagliptyny jest wysoki i wynosi około 350 ml/min.¹⁰

Wydalanie sytagliptyny przez nerki odbywa się głównie przez aktywne wydzielanie kanalikowe. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji nerkowej, choć jego kliniczne znaczenie w tym procesie nie zostało jednoznacznie ustalone.¹¹

Dodatkowo, sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny P, która również może pośredniczyć w eliminacji nerkowej leku. Jednak badania z cyklosporyną (inhibitorem glikoproteiny P) nie wykazały zmniejszenia klirensu nerkowego sytagliptyny, co sugeruje ograniczoną rolę tego transportera w eliminacji leku.¹²

Warto podkreślić, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W badaniach in vitro nie wykazano hamowania transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM) w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu.¹³

W badaniu klinicznym obserwowano niewielki wpływ sytagliptyny na stężenie digoksyny w osoczu, co wskazuje, że sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny P.¹⁴

Charakterystyka farmakokinetyki w populacjach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest generalnie podobna, co wskazuje na przewidywalność zachowania leku w organizmie niezależnie od stanu chorobowego.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na dominującą rolę nerek w eliminacji sytagliptyny, zaburzenia czynności nerek mogą istotnie wpływać na farmakokinetykę leku. Przeprowadzono niezaślepione badanie z użyciem dawki jednorazowej (50 mg) oceniające farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁶

Dodatkowo przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu.¹⁷

Wyniki tych badań wykazały następujące zmiany w ekspozycji na sytagliptynę w zależności od stopnia upośledzenia funkcji nerek:

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz z umiarkowanymi zaburzeniami (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) obserwowano odpowiednio około 1,2-krotne i 1,6-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie istotne, nie jest konieczne dostosowanie dawki w tych grupach pacjentów.¹⁸

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny. W tych przypadkach zaleca się zmniejszenie dawki leku.¹⁹

Ważną informacją dla pacjentów poddawanych hemodializie jest fakt, że sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym podczas zabiegu – około 13,5% dawki usuwane jest w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, rozpoczynając od 4. godziny po podaniu dawki.²⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh).²¹

Należy jednak zauważyć, że ze względu na fakt, iż sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy spodziewać się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę tego leku.²²

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Analiza farmakokinetyczna populacyjna w fazie I i II badań klinicznych wykazała, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę leku, chociaż obserwowano nieznacznie wyższe (o około 19%) stężenie sytagliptyny w osoczu u osób starszych w porównaniu do osób młodszych.²³

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny badano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, stosując dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg wartość AUC sytagliptyny w osoczu, skorygowana względem dawki, była u tych pacjentów o około 18% niższa niż u dorosłych z cukrzycą typu 2.²⁴

Różnica ta nie jest uznawana za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych, biorąc pod uwagę liniową zależność PK/PD (farmakokinetyka/farmakodynamika) między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.²⁵

Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów

Łączna analiza danych dotyczących farmakokinetyki z fazy I oraz analiza danych farmakokinetycznych w populacji z fazy I i II badań klinicznych wykazały, że takie cechy jak płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. W związku z tym dostosowywanie dawki ze względu na te cechy nie jest konieczne.²⁶