Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin Polpharma

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny opierają się na wynikach szeregu badań toksykologicznych, genotoksycznych, rakotwórczych oraz badań wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Szczegółowa analiza tych danych pozwala na ocenę potencjalnego ryzyka dla pacjentów stosujących lek Sitagliptin Polpharma.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

Toksyczne działanie na wątrobę i nerki obserwowano u gryzoni, jednak wyłącznie przy narażeniu ustrojowym znacznie przekraczającym poziom ekspozycji u ludzi (ponad 58-krotnie wyższy poziom). Istotnym jest fakt, że przy narażeniu 19-krotnie wyższym niż ekspozycja u człowieka nie stwierdzono żadnych negatywnych efektów w tych narządach, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości dotyczące siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67 razy ekspozycję kliniczną u ludzi. Natomiast w badaniu trwającym 14 tygodni nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnie wyższym od klinicznego. Znaczenie tych obserwacji dla stosowania leku u ludzi nie zostało jednoznacznie określone.³

Neurotoksyczność i miotoksyczność w badaniach na psach

W badaniach na psach przy narażeniu około 23-krotnie przewyższającym ekspozycję kliniczną u ludzi obserwowano przemijające objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie nerwów, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksja (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Dodatkowo, w badaniach histopatologicznych u psów wykazano zwyrodnienie mięśni szkieletowych o nasileniu nieznacznym do niewielkiego przy ekspozycji przekraczającej 23-krotnie narażenie człowieka. Co istotne, przy narażeniu 6-krotnie przewyższającym ekspozycję kliniczną u ludzi nie obserwowano żadnych niekorzystnych zmian w tych parametrach.⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

W kompleksowych badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny, co świadczy o braku potencjału do wywoływania mutacji genetycznych i uszkodzeń DNA.⁵

Ocena potencjału rakotwórczego wykazała różnice międzygatunkowe:

• U myszy sytagliptyna nie wykazywała działania rakotwórczego
• U szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u człowieka

Istotnym jest fakt, że wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była więc prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek leku. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne zagrożenie dla ludzi.⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania wpływu na płodność nie wykazały niepożądanego oddziaływania sytagliptyny na zdolności reprodukcyjne zarówno samic jak i samców szczurów, gdy lek podawano przed kryciem i w trakcie krycia.⁷

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie wywoływała żadnych działań niepożądanych.⁸

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały:

• U szczurów – niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję u człowieka
• U królików – toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka stosowana u człowieka

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.⁹

Przenikanie do mleka

Badania wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów. Wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1, co oznacza, że stężenie sytagliptyny w mleku jest czterokrotnie wyższe niż w osoczu.¹⁰

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa sytagliptyny stosowanej w dawkach terapeutycznych u ludzi. Obserwowane efekty niepożądane występowały wyłącznie przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalne narażenie u człowieka, co wskazuje na ich ograniczone znaczenie w warunkach klinicznych.¹¹