Działania niepożądane symwastatyny – profil bezpieczeństwa

Profil działań niepożądanych symwastatyny został dokładnie zbadany w ramach szeroko zakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badań klinicznych, w tym szczególnie w badaniach HPS (Heart Protection Study) i 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) z udziałem odpowiednio 20 536 i 4444 pacjentów. Poniższa analiza przedstawia szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania symwastatyny na podstawie danych klinicznych oraz doświadczeń porejestracyjnych.¹

Kluczowe wyniki dotyczące bezpieczeństwa z badania HPS

W badaniu HPS, w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg na dobę (n = 10 269) lub placebo (n = 10 267), profil bezpieczeństwa był porównywalny w obu grupach podczas średniego okresu obserwacji wynoszącego 5 lat. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były zbliżone: 4,8% w grupie pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 5,1% w grupie placebo. Częstość występowania miopatii była niska i wynosiła poniżej 0,1% u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy normy, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiło u 0,21% pacjentów (n = 21) leczonych symwastatyną w dawce 40 mg, w porównaniu do 0,09% pacjentów (n = 9) otrzymujących placebo.<sup data-drug="Simratio 40" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg na dobę (n = 10 269) lub placebo (n = 10 267), parametry bezpieczeństwa były porównywalne wśród pacjentów przyjmujących symwastatynę lub placebo, przez okres wynoszący średnio 5 lat obserwacji. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były w tych grupach porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 5,1% w grupie placebo). Częstość występowania miopatii była poniżej 0,1% (2

Klasyfikacja częstości występowania działań niepożądanych

Działania niepożądane symwastatyny zostały sklasyfikowane według częstości występowania zgodnie z następującymi kategoriami:^{1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (3}

• Bardzo często: występujące częściej niż u 1 na 10 pacjentów (>1/10)
• Często: występujące u 1 na 100 do 1 na 10 pacjentów (≥1/100, <1/10)
• Niezbyt często: występujące u 1 na 1000 do 1 na 100 pacjentów (≥1/1000, <1/100)
• Rzadko: występujące u 1 na 10 000 do 1 na 1000 pacjentów (≥1/10 000, <1/1000)
• Bardzo rzadko: występujące rzadziej niż u 1 na 10 000 pacjentów (<1/10 000)
• Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Szczegółowy przegląd działań niepożądanych według układów

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Miopatia i rabdomioliza stanowią najbardziej charakterystyczne działania niepożądane związane ze stosowaniem symwastatyny. W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę miopatia występowała znacznie częściej niż u osób przyjmujących symwastatynę w dawce 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%). Do rzadkich działań niepożądanych w tym układzie należą: miopatia (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza (z ostrą niewydolnością nerek lub bez), bóle mięśniowe oraz kurcze mięśni. Bardzo rzadko może dojść do zerwania mięśni.⁴

Z częstością nieznaną raportowano przypadki tendinopatii, czasami powikłanej przerwaniem ścięgna, oraz immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM). IMNM jest rzadkim autoimmunologicznym powikłaniem leczenia statynami, którego cechy kliniczne obejmują: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymującą się mimo przerwania leczenia statynami. Biopsja mięśni w przypadku IMNM wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia, a poprawa następuje w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych.⁵

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko podczas terapii symwastatyną obserwuje się zapalenie wątroby lub żółtaczkę. Bardzo rzadko może wystąpić niewydolność wątroby (zarówno bez skutku śmiertelnego, jak i zakończona zgonem). W badaniach laboratoryjnych można zaobserwować zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, γ-glutamylotranspeptydazy), podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej.⁶

Zaburzenia układu nerwowego

Do rzadko występujących działań niepożądanych w obrębie układu nerwowego należą: ból głowy, parestezje, zawroty głowy oraz neuropatia obwodowa. Bardzo rzadko raportowano zaburzenia pamięci. Z częstością nieznaną występuje miastenia. W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Problemy te były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia objawów (od 1 dnia do kilku lat) i ich ustąpienia (mediana 3 tygodnie).⁷

Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko pacjenci leczeni symwastatyną doświadczają objawów żołądkowo-jelitowych, takich jak: zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty oraz zapalenie trzustki.⁸

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

W przypadku skóry i tkanki podskórnej rzadko występują: wysypka, świąd oraz łysienie. Bardzo rzadko mogą pojawić się polekowe zmiany liszajowate.⁹

Inne zaburzenia

W ramach spektrum działań niepożądanych symwastatyny obserwuje się również:

• Zaburzenia krwi i układu chłonnego: rzadko – niedokrwistość¹⁰
• Zaburzenia układu immunologicznego: bardzo rzadko – anafilaksja¹¹
• Zaburzenia psychiczne: bardzo rzadko – bezsenność; częstość nieznana – depresja¹²
• Zaburzenia oka: rzadko – niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia; częstość nieznana – miastenia oczna¹³
• Zaburzenia układu oddechowego: częstość nieznana – śródmiąższowa choroba płuc¹⁴
• Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: bardzo rzadko – ginekomastia; częstość nieznana – zaburzenia erekcji¹⁵
• Zaburzenia ogólne: rzadko – astenia¹⁶

Zespół nadwrażliwości

W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lub więcej spośród następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższone OB, zapalenie stawów i bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność oraz złe samopoczucie.¹⁷

Zaburzenia metaboliczne

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo. Wśród innych działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania statyn można wymienić zaburzenia snu, w tym koszmary senne, zaburzenia seksualne oraz cukrzycę. Ryzyko wystąpienia cukrzycy zależy od obecności czynników ryzyka, takich jak: poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów oraz nadciśnienie w wywiadzie. ^{30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).”>18}

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

W 48-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 175), profil bezpieczeństwa i tolerancji w grupie leczonej symwastatyną był ogólnie podobny do profilu w grupie placebo. Warto jednak podkreślić, że długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe pozostaje nieznany. Obecnie, po jednym roku leczenia, nie są dostępne wystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa długoterminowego w tej grupie wiekowej.¹⁹

Tabela działań niepożądanych symwastatyny

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu niezwykle istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:²⁰

• Adres: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• Tel.: + 48 22 49 21 301
• Faks: + 48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²¹