Miopatia i rabdomioliza – mechanizm, ryzyko i monitorowanie

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywoływać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowej. W niektórych przypadkach miopatia przekształca się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów w wyniku tych powikłań¹.

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zależne od dawki. W badaniach klinicznych częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawkach wynoszących odpowiednio 20, 40 i 80 mg na dobę. W badaniu obejmującym pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę, częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% u pacjentów otrzymujących 20 mg na dobę².

Czynniki ryzyka miopatii

Zwiększone ryzyko miopatii występuje w następujących przypadkach:

• Pacjenci przyjmujący dawkę 80 mg symwastatyny – ryzyko jest znacznie większe w porównaniu z innymi statynami o podobnej skuteczności³
• Pacjenci pochodzenia azjatyckiego – w badaniu klinicznym częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej wynosiła 0,24%, a u pacjentów innych narodowości około 0,05%⁴
• Pacjenci z genotypem SLCO1B1 c.521T>C – nosiciele allelu C mają zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Ryzyko wystąpienia miopatii u homozygotycznych nosicieli allelu C (CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg wynosi około 15% w ciągu roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli (CT) – 1,5%⁶

Monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywność kinazy kreatynowej nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub gdy istnieją inne przyczyny mogące powodować zwiększenie aktywności CK. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości prawidłowej (ponad pięciokrotnie), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników⁷.

Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną należy oznaczać aktywność CK u pacjentów z czynnikami ryzyka miopatii. Jeśli aktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości prawidłowej (pięciokrotnie powyżej), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną⁸.

W trakcie leczenia, jeśli wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze, należy oznaczyć aktywność CK. Symwastatynę należy odstawić, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości prawidłowej). Należy też rozważyć odstawienie leku, nawet jeśli aktywność CK nie jest tak wysoka, ale dolegliwości mięśniowe są silne i uciążliwe⁹.

U pacjentów stosujących dawkę 80 mg zaleca się okresowe oznaczanie aktywności CK w celu identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii, jednak nie ma pewności, że zapobiegnie to rozwojowi miopatii¹⁰.

Immunozależna miopatia martwicza (IMNM)

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. IMNM charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymującą się mimo przerwania leczenia statynami¹¹.

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii i rabdomiolizy

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z pewnymi lekami. Poniżej przedstawiono istotne interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania¹².

Przeciwwskazane skojarzenia lekowe

Jednoczesne stosowanie symwastatyny jest przeciwwskazane z następującymi lekami:

• Silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat¹³
• Gemfibrozyl¹⁴
• Cyklosporyna i danazol¹⁵
• Kwas fusydowy podawany ogólnoustrojowo – nie wolno stosować jednocześnie lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym¹⁶

Ograniczenia dawkowania w przypadku określonych interakcji

Dla pewnych kombinacji leków obowiązują ograniczenia dotyczące maksymalnej dawki symwastatyny:

• U pacjentów przyjmujących amiodaron, amlodypinę, werapamil lub diltiazem maksymalna dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę¹⁷
• U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmujących lomitapid, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg na dobę¹⁸
• U pacjentów przyjmujących fibraty (z wyjątkiem gemfibrozylu i fenofibratu) maksymalna dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę¹⁹
• U pacjentów przyjmujących elbaswir lub grazoprewir dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę²⁰

Inne istotne interakcje

Należy zachować ostrożność i rozważyć korzyści i ryzyko podczas jednoczesnego stosowania:

• Fenofibratu z symwastatyną – każdy z tych leków podawany w monoterapii może spowodować miopatię²¹
• Niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach ≥1 g/dobę – odnotowano przypadki miopatii/rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA²². Nie zaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny z kwasem nikotynowym pacjentom pochodzenia azjatyckiego²³
• Daptomycyny – zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę²⁴
• Sok grejpfrutowy – należy unikać jednoczesnego spożywania podczas terapii symwastatyną²⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Podczas badań klinicznych u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło do utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości prawidłowej). Po odstawieniu symwastatyny, aktywność aminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia²⁶.

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby:

• u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, a następnie gdy będzie to wskazane klinicznie
• u pacjentów stosujących dawkę 80 mg należy przeprowadzić dodatkowy test przed zmianą dawki, 3 miesiące po zmianie dawki na 80 mg, a następnie okresowo (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia²⁷

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdza się zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie wykonywać je częściej. Jeśli aktywność aminotransferaz nadal rośnie, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić²⁸.

Należy pamiętać, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może pochodzić z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności AlAT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię²⁹.

Symwastatynę należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu³⁰.

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby (śmiertelne i bez skutku śmiertelnego) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia symwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie i nie wznawiać go, jeśli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń³¹.

Ryzyko rozwoju cukrzycy

Statyny, w tym symwastatyna, mogą podnosić stężenie glukozy we krwi. U niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą wywoływać hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszania ryzyka chorób naczyniowych, dlatego nie powinno być powodem przerwania terapii³².

Szczególnej obserwacji klinicznej i monitorowania parametrów biochemicznych wymagają pacjenci z grupy ryzyka:

• poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l
• BMI > 30 kg/m²
• podwyższony poziom triglicerydów
• nadciśnienieInne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

  Śródmiąższowa choroba płuc

  Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałej terapii. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć leczenie symwastatyną³⁴.

  Miastenia lub miastenia oczna

  W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny mogą wywołać miastenię de novo lub nasilić już występującą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie produktu Simratio. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny³⁵.

  Postępowanie przed zabiegami chirurgicznymi

  Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego³⁶.

  Zawartość laktozy

  Produkt Simratio zawiera laktozę w ilości:

  • Simratio 10 mg: 0,07 g laktozy jednowodnej
  • Simratio 20 mg: 0,14 g laktozy jednowodnej
  • Simratio 40 mg: 0,285 g laktozy jednowodnej³⁷

  Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy³⁸.

  Dzieci i młodzież

  Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym. W tym badaniu nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt ani wpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt³⁹.

  Istotne informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży:

  • Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną⁴⁰
  • U pacjentów w wieku < 18 lat nie przeprowadzono badań skuteczności ani bezpieczeństwa w odniesieniu do okresu leczenia > 48 tygodni⁴²