Właściwości farmakodynamiczne
Simratio 40 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), sklasyfikowanej pod kodem ATC: C10A A01. Jest to lek powszechnie stosowany w terapii zaburzeń lipidowych, szczególnie w przypadkach podwyższonego stężenia cholesterolu LDL.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna jest podawana doustnie w postaci nieaktywnego laktonu, który następnie ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu. Ta aktywna forma jest silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA w mewalonian. Jest to kluczowy, wczesny etap w szlaku biosyntezy cholesterolu, a jego zahamowanie skutecznie ogranicza syntezę endogennego cholesterolu.²

Działanie symwastatyny prowadzi do zmniejszenia stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C) zarówno u pacjentów z hipercholesterolemią, jak i u osób z prawidłowym stężeniem lipidów. Mechanizm tego działania jest złożony i obejmuje:

• Obniżenie stężenia cholesterolu zawartego w lipoproteinach o bardzo niskiej gęstości (VLDL-C)
• Indukcję receptorów LDL o wysokim powinowactwie
• Zmniejszenie wytwarzania LDL-C
• Zwiększenie katabolizmu LDL-C

Te mechanizmy prowadzą do znaczącego zmniejszenia stężenia apolipoproteiny B. Dodatkowo, symwastatyna powoduje umiarkowany wzrost stężenia cholesterolu HDL (HDL-C) oraz redukcję stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. W efekcie, terapia symwastatyną korzystnie modyfikuje profil lipidowy, obniżając zarówno stosunek cholesterolu całkowitego do HDL-C, jak i stosunek LDL-C do HDL-C.³

Badania kliniczne – skuteczność i bezpieczeństwo

Badanie HPS (Heart Protection Study)

Kluczowym badaniem klinicznym oceniającym skuteczność symwastatyny było badanie HPS (Heart Protection Study), które objęło 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat. Badani cierpieli na chorobę wieńcową, inną zarostową chorobę tętnic lub cukrzycę, z hiperlipidemią lub bez niej. Uczestników losowo przydzielono do dwóch grup: 10 269 pacjentów przyjmowało 40 mg symwastatyny dziennie, a 10 267 pacjentów otrzymywało placebo przez średnio 5 lat.⁴

Wyjściowe stężenia LDL-C u badanych były zróżnicowane:

• 33% pacjentów (6793 osoby) – poniżej 116 mg/dl
• 25% pacjentów (5063 osoby) – między 116 mg/dl a 135 mg/dl
• 42% pacjentów (8680 osób) – powyżej 135 mg/dl

⁵

Wyniki badania HPS wykazały, że leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę w porównaniu z placebo:

• Istotnie zmniejszało ryzyko śmierci z wszystkich przyczyn o 12,2% (12,9% vs 14,7%, p = 0,0003)
• Zmniejszało ryzyko zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%, p = 0,0005) z bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka o 1,2%
• Redukowało ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)
• Zmniejszało potrzebę wykonania rewaskularyzacji naczyń wieńcowych o 30% (p < 0,0001)
• Redukowało konieczność rewaskularyzacji naczyń obwodowych i innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006)
• Zmniejszało ryzyko udaru mózgu o 25% (p < 0,0001), a udaru niedokrwiennego o 30% (p < 0,0001)

<sup data-drug="Simratio 40" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg na dobę powodowało istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 1507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p = 0,0003); powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszał ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 6

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w podgrupie pacjentów z cukrzycą, u których symwastatyna zmniejszała ryzyko powikłań makroangiopatycznych o 21% (p = 0,0293), w tym:

• Konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych (zabiegi chirurgiczne lub angioplastyka)
• Konieczność amputacji kończyn
• Częstość występowania owrzodzeń nóg

⁷

Warto podkreślić, że proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich podgrupach badanych pacjentów, niezależnie od:

• Obecności choroby wieńcowej (również u pacjentów ze schorzeniami naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych)
• Płci
• Wieku (zarówno u pacjentów poniżej, jak i powyżej 70 lat)
• Obecności nadciśnienia tętniczego
• Wyjściowego stężenia LDL-C (w tym u pacjentów ze stężeniem LDL-C < 3,0 mmol/l)

⁸

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

Kolejnym istotnym badaniem było badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), które oceniało wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4444 pacjentów z chorobą wieńcową, u których stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). Było to wieloośrodkowe badanie z randomizacją, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo.⁹

W badaniu 4S pacjentów z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego przydzielono do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca symwastatynę w dawce 20-40 mg/dobę (n = 2221)
• Grupa placebo (n = 2223)

Średni czas obserwacji wynosił 5,4 roku. Wszyscy pacjenci stosowali odpowiednią dietę i standardowe leki.¹⁰

Wyniki badania 4S wykazały, że symwastatyna:

• Zmniejszała ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Redukowała ryzyko śmierci z powodu choroby wieńcowej o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszała ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej plus potwierdzony w trakcie hospitalizacji zawał serca niepowodujący śmierci) o 34%
• Istotnie redukowała (o 28%) ryzyko zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia)

¹¹

Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic między grupami w zakresie zgonów z przyczyn niesercowo-naczyniowych.¹²

Badanie SEARCH

W badaniu SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) oceniano efektywność zwiększenia dawki symwastatyny z 20 mg do 80 mg na dobę. Badanie objęło 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego, a mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła 6,7 roku.¹³

Głównym punktem końcowym badania SEARCH było występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE), definiowanych jako:

• Choroba wieńcowa zakończona zgonem
• Zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego
• Procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych
• Udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez
• Procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych

¹⁴

Wyniki badania SEARCH nie wykazały istotnych różnic w częstości występowania poważnych zdarzeń naczyniowych między grupami:

• Symwastatyna 20 mg: 25,7% (n = 1553) pacjentów
• Symwastatyna 80 mg: 24,5% (n = 1477) pacjentów

Względne ryzyko (RR) wyniosło 0,94, z 95% przedziałem ufności (CI) od 0,88 do 1,01.¹⁵

Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C między grupami leczonymi wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profil bezpieczeństwa był podobny w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wyniosła około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie leczonej dawką 20 mg. Około połowę przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia, a w kolejnych latach terapii częstość występowania miopatii ustabilizowała się na poziomie około 0,1% rocznie.¹⁶

Podsumowanie danych klinicznych