Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Servenon 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Servenon

Badania przedkliniczne escytalopramu wykazują istotne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego leku. Warto zauważyć, że ze względu na podobny profil toksykologiczno-kinetyczny i toksykologiczny escytalopramu i cytalopramu wykazany w badaniach na szczurach, nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych dla escytalopramu. Wszystkie informacje dotyczące cytalopramu można zatem odnieść również do escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na modelach zwierzęcych

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, którym podawano escytalopram i cytalopram przez kilka tygodni w dawkach wywołujących ogólne działanie toksyczne, zaobserwowano szkodliwe działanie na układ sercowo-naczyniowy, w tym zastoinową niewydolność serca. To działanie kardiotoksyczne wydaje się być bardziej związane z maksymalnym stężeniem leku w osoczu krwi niż z ogólną ekspozycją na lek (AUC). Maksymalne stężenie w osoczu, które nie powodowało działania toksycznego, było 8-krotnie większe od stężeń osiąganych u pacjentów podczas stosowania klinicznego, natomiast AUC escytalopramu było tylko 3-4 razy większe niż ekspozycja obserwowana w warunkach klinicznych.²

W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy wyższe niż te stwierdzane podczas stosowania klinicznego. Obserwowane efekty są prawdopodobnie związane z silnym wpływem na aminy biogenne, które są wtórne do pierwotnego działania farmakologicznego leku, powodując efekt hemodynamiczny (zmniejszenie przepływu w naczyniach wieńcowych) i niedokrwienie. Dokładny mechanizm szkodliwego działania na serce u szczurów nie został jednak w pełni wyjaśniony.³

Co istotne, doświadczenia kliniczne z cytalopramu oraz dane z badań klinicznych escytalopramu wskazują, że opisywane zjawiska kardiotoksyczności nie wykazują korelacji z działaniem obserwowanym podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁴

Fosfolipidoza w tkankach

Po długotrwałym stosowaniu escytalopramu i cytalopramu u szczurów obserwowano zwiększenie stężenia fosfolipidów w niektórych tkankach, takich jak płuca, najądrza i wątroba. Zmiany w najądrzach i płucach występowały podczas ekspozycji na lek podobnej do tej obserwowanej u ludzi. Istotne jest, że po zakończeniu leczenia to działanie ustępowało.⁵

Fosfolipidoza (nagromadzenie fosfolipidów) jest zjawiskiem obserwowanym u zwierząt podczas stosowania wielu kationowych leków amfifilowych. Nie ustalono dotychczas, czy zjawisko to ma jakiekolwiek znaczenie kliniczne dla człowieka.⁶

Toksyczność rozwojowa i wpływ na reprodukcję

W badaniach toksycznego wpływu escytalopramu na rozwój u szczurów zaobserwowano działanie embriotoksyczne, które objawiało się zmniejszeniem masy ciała płodu oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te występowały po ekspozycji wyrażonej wartością AUC większą od ekspozycji osiągniętej podczas klinicznego stosowania leku. Co ważne, nie odnotowano zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁷

Badania w okresie przed- i pourodzeniowym wykazały zmniejszoną przeżywalność potomstwa w okresie laktacji po ekspozycji na lek wyrażonej wartością AUC większą od osiągniętej podczas klinicznego stosowania.⁸

Dane z badań na zwierzętach wykazały, że cytalopram podawany w dawkach znacznie przekraczających stosowane u ludzi powoduje zmniejszenie wskaźnika płodności i liczby ciąż, zmniejszenie liczby implantacji oraz nieprawidłowości nasienia. Należy jednak podkreślić, że brak jest analogicznych danych z badań na zwierzętach dotyczących wpływu escytalopramu na płodność.⁹

Wartość danych przedklinicznych w kontekście klinicznym

Wyniki badań przedklinicznych escytalopramu należy interpretować w kontekście różnic międzygatunkowych oraz profilu działania leku u ludzi. Zaobserwowane w badaniach przedklinicznych efekty kardiotoksyczne, fosfolipidoza oraz wpływ na rozwój płodu występowały głównie przy ekspozycjach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u pacjentów. Doświadczenia kliniczne z escytalopramem wskazują na brak korelacji między obserwowanymi w badaniach przedklinicznych efektami a działaniem leku w warunkach klinicznych, co potwierdza akceptowalny profil bezpieczeństwa escytalopramu w stosowanych dawkach terapeutycznych.¹⁰