Właściwości farmakokinetyczne
Sativex (27 mg + 25 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne leku Sativex – wprowadzenie

Sativex jest aerozolem do stosowania w jamie ustnej, zawierającym 27 mg delta-9-tetrahydrokannabinolu (THC) oraz 25 mg kannabidiolu (CBD) w każdym mililitrze. Pojedyncze rozpylenie (100 mikrolitrów) dostarcza 2,7 mg THC i 2,5 mg CBD. Produkt leczniczy jest wyciągiem z Cannabis sativa L., zawierającym określone proporcje kannabinoidów, których właściwości farmakokinetyczne są istotne dla zrozumienia działania leku.¹

Wchłanianie

Po podaniu produktu leczniczego Sativex na błonę śluzową jamy ustnej, zarówno THC jak i CBD wchłaniają się stosunkowo szybko. Oba kannabinoidy można wykryć w osoczu już po 15 minutach od jednorazowego zastosowania. W przypadku pojedynczej dawki zawierającej 10,8 mg THC (cztery rozpylenia), średnie stężenie maksymalne (Cmax) wynosi około 4 ng/ml i osiągane jest po około 45-120 minutach od podania. Ta dawka jest zwykle dobrze tolerowana, bez wyraźnych oznak nasilonej aktywności psychicznej.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie produktu Sativex z pokarmem znacząco wpływa na jego biodostępność. Spożywanie posiłku wraz z lekiem powoduje, że średnie wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia) dla THC są odpowiednio 1,6- i 2,8-krotnie wyższe w porównaniu do podania na czczo. W przypadku CBD różnice są jeszcze bardziej wyraźne – parametry te są podwyższone 3,3- oraz 5,1-krotnie.³

Zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki kannabinoidów zawartych w produkcie Sativex jest wysoki stopień zmienności parametrów farmakokinetycznych między poszczególnymi pacjentami. Po podaniu jednorazowej dawki czterech rozpyleń produktu na czczo, współczynnik zmienności (CV) dla stężenia maksymalnego THC w osoczu wynosił 57,3% (zakres 0,97–9,34 ng/ml), a dla AUC – 58,5% (zakres 4,2–30,84 godz.*ng/ml). Podobne wartości odnotowano dla CBD, gdzie CV wynosił odpowiednio 64,1% (zakres stężeń 0,24–2,57 ng/ml) i 72,5% (zakres AUC 2,18–14,85 godz.*ng/ml).⁴

Po 9 dniach regularnego dawkowania, zmienność międzyosobnicza utrzymywała się, choć z pewnymi różnicami. Dla THC, współczynnik zmienności wynosił 54,2% dla Cmax (zakres 0,92–6,37 ng/ml) i 37,4% dla AUC (zakres 5,34–15,01 godz.*ng/ml). W przypadku CBD, odpowiednie wartości to 75,7% dla Cmax (zakres 0,34–3,39 ng/ml) i 46,6% dla AUC (zakres 2,40–13,19 godz.*ng/ml).⁵

Co więcej, po wielokrotnym dawkowaniu produktu, u większości pacjentów (8 z 12) zaobserwowano obniżenie wartości Cmax dla THC, natomiast u trzech wystąpił wzrost tego parametru. Podobnie dla CBD, u siedmiu pacjentów nastąpił spadek wartości Cmax, a u czterech wzrost.⁶

Porównanie z innymi drogami podania kannabinoidów

Sativex, jako lek podawany na błonę śluzową jamy ustnej, charakteryzuje się odmiennym profilem farmakokinetycznym w porównaniu do innych dróg podania kannabinoidów. Stężenia THC i innych kannabinoidów w osoczu po zastosowaniu Sativexu są znacząco niższe niż te osiągane po inhalacji podobnej dawki.⁷

Dla porównania, po inhalacji 8 mg waporyzowanego wyciągu z THC, stężenie maksymalne w osoczu przekraczało 100 ng/ml i było osiągane w ciągu kilku minut od podania, czemu towarzyszyło znaczne wzmożenie aktywności psychicznej.⁸

Powyższe dane wyraźnie wskazują na istotne różnice w farmakokinetyce THC w zależności od drogi podania, co ma znaczące implikacje kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa leku.⁹

Dystrybucja

Kannabinoidy zawarte w produkcie Sativex charakteryzują się znaczną lipofilnością, co determinuje ich zachowanie w organizmie. Po podaniu na błonę śluzową jamy ustnej, THC i CBD są szybko wchłaniane i rozprowadzane do tkanki tłuszczowej. To prowadzi do stosunkowo niskich stężeń we krwi w porównaniu z tą samą dawką podaną drogą wziewną, ze względu na wolniejsze wchłanianie i szybką redystrybucję do tkanki tłuszczowej.¹⁰

THC wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, osiągający około 97%. Zarówno THC jak i CBD mogą być magazynowane w tkance tłuszczowej przez okres do czterech tygodni, skąd są następnie powoli uwalniane do krwiobiegu w dawkach subterapeutycznych, a następnie metabolizowane i wydalane z kałem i moczem.¹¹

Warto również zaznaczyć, że część THC podlega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, gdzie przekształcany jest do 11-OH-THC (początkowy metabolit), który następnie ulega dalszej oksydacji do 11-nor-9-COOH-THC, głównego metabolitu THC. Podobnie CBD metabolizowany jest do 7-OH-CBD.¹²

Metabolizm

Metabolizm kannabinoidów zawartych w produkcie Sativex zachodzi głównie w wątrobie. THC podlega metabolizmowi pierwszego przejścia, podczas którego przekształcany jest do 11-OH-THC (hydroksylowany metabolit), a następnie podlega dalszej oksydacji do 11-nor-9-COOH-THC, który jest metabolitem THC występującym w największych ilościach w organizmie.¹³

Enzymy zaangażowane w metabolizm kannabinoidów

W procesie metabolizmu THC kluczową rolę odgrywa izozym wątrobowy cytochromu P450 2C9, który katalizuje powstawanie 11-OH-THC, głównego metabolitu THC. Metabolit ten jest następnie przekształcany w wątrobie do innych związków, w tym 11-nor-karboksy-∆9-THC (THC-COOH), który jest metabolitem występującym w największych ilościach w ludzkim osoczu i moczu. Za tworzenie innych, mniej znaczących produktów hydroksylacji odpowiada podrodzina enzymów P450-3A.¹⁴

CBD podlega intensywnemu metabolizmowi, w wyniku którego powstaje ponad 33 różnych metabolitów wykrywanych w moczu. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja i oksydacja w pozycji C-7, a następnie dalsza hydroksylacja w grupie pentylowej i propenylowej. Głównym zidentyfikowanym produktem oksydacji jest kwasowa 7-karboksylowa pochodna CBD zawierająca łańcuch boczny hydroksyetylu.¹⁵

Interakcje z transporterami

Badania in vitro wykazały, że Sativex w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje aktywności następujących transporterów: BCRP, BSEP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i P-glikoproteiny. Ta właściwość może mieć istotne znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych interakcji z innymi lekami.¹⁶

Eliminacja

Profil eliminacji kannabinoidów zawartych w produkcie Sativex jest złożony i zależy od wielkości dawki. W badaniach klinicznych, analiza farmakokinetyczna wykazała, że pierwszorzędowy końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji THC z osocza po zastosowaniu 2, 4 i 8 rozpyleń aerozolu wynosi odpowiednio 1,94, 3,72 i 5,25 godziny. Dla CBD odpowiednie wartości to 5,28, 6,39 i 9,36 godziny.¹⁷

Z danych literaturowych wynika, że eliminacja kannabinoidów podanych doustnie ma charakter dwufazowy. Początkowy okres półtrwania wynosi około czterech godzin, natomiast końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji może wynosić od 24 do 36 godzin lub nawet dłużej.¹⁸

Długi okres półtrwania kannabinoidów w fazie eliminacji wiąże się z ich wysoką rozpuszczalnością w tłuszczach i odkładaniem się w tkance tłuszczowej. Stopniowe uwalnianie kannabinoidów z tych tkanek prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹⁹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę

Przeprowadzono badanie oceniające farmakokinetykę produktu Sativex u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wykazano, że u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby nie występują istotne różnice w zakresie klirensu THC lub CBD w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, po otrzymaniu pojedynczej dawki 4 rozpyleń produktu (10,8 mg THC i 10 mg CBD).²⁰

Natomiast w grupach pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby odnotowano istotnie zmniejszony klirens oraz wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji kannabinoidów, co może mieć implikacje kliniczne dotyczące dawkowania produktu w tych populacjach.²¹