Właściwości farmakodynamiczne
Sativex (27 mg + 25 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne leku Sativex

Sativex, klasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej jako „inne leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe” (kod ATC: N02BG10), wykazuje złożony mechanizm działania związany z układem endokannabinoidowym człowieka. Produkt zawiera dwa główne składniki aktywne: delta-9-tetrahydrokannabinol (THC) oraz kannabidiol (CBD), pochodzące z wyciągów z Cannabis sativa L.¹

Mechanizm działania

Działanie farmakologiczne Sativexu opiera się na interakcji z układem endokannabinoidowym (ECS) człowieka. Receptory kannabinoidowe CB1 i CB2, będące częścią tego układu, znajdują się głównie na zakończeniach nerwowych i uczestniczą w regulacji wstecznej funkcji synaptycznych. THC, jako częściowy agonista receptorów CB1 i CB2, naśladuje działanie endokannabinoidów, modulując aktywność neuroprzekaźników – w szczególności zmniejszając działanie neuroprzekaźników pobudzających, takich jak kwas glutaminowy.²

Badania kliniczne w spastyczności w stwardnieniu rozsianym

Właściwości farmakodynamiczne Sativexu zostały dokładnie przebadane w licznych badaniach klinicznych z udziałem ponad 1500 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, przy dawkowaniu sięgającym nawet 48 rozpyleń aerozolu na dobę w okresie do 19 tygodni.³

Kluczowe badania skuteczności

W ramach oceny skuteczności i bezpieczeństwa Sativexu w łagodzeniu objawów spastyczności o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego w stwardnieniu rozsianym przeprowadzono szereg badań klinicznych. Podstawowym narzędziem oceny była skala numeryczna NRS (ang. numeric rating scale) w zakresie od 0 do 10, gdzie pacjenci określali średni stopień nasilenia objawów spastycznych w ciągu ostatnich 24 godzin. Wartość 0 oznaczała brak spastyczności, a 10 – najcięższe możliwe objawy spastyczne.⁴

W pierwszym badaniu fazy 3 z kontrolą placebo trwającym 6 tygodni, różnica w stosunku do placebo osiągnęła istotność statystyczną, lecz różnica pomiędzy terapiami wynosząca 0,5-0,6 punktu w skali NRS miała wątpliwe znaczenie kliniczne. Analiza odpowiedzi wykazała, że kryterium 30% obniżenia punktacji NRS spełniło 40% pacjentów stosujących Sativex w porównaniu z 22% otrzymujących placebo.⁵

Drugie 14-tygodniowe badanie fazy 3 nie wykazało znamiennego efektu terapeutycznego, z różnicą w punktacji NRS wobec placebo wynoszącą jedynie 0,2 punktu.⁶

Dalsza analiza wykazała, że klinicznie istotne działanie terapeutyczne mogło zostać częściowo zamaskowane przez dane od pacjentów nieodpowiadających na leczenie. Porównanie punktacji NRS z ogólnym wrażeniem zmiany stanu w ocenie pacjenta pozwoliło ustalić, że 19% odpowiedzi w skali NRS stanowiło klinicznie znaczącą poprawę według kwestionariusza oceny przez badanego (28% odpowiedzi „o wiele lepiej”). Łączona analiza eksploratywna post hoc powyższych badań wykazała, że 4-tygodniowy okres badania przy progu 20% odpowiedzi w skali NRS stanowił dobry wyznacznik końcowej odpowiedzi definiowanej jako 30% redukcja.⁷

Badanie oceniające korzyści kontynuacji terapii Sativexem

Trzecie badanie fazy 3 obejmowało formalny 4-tygodniowy okres badania przed randomizacją, którego celem była ocena korzyści kontynuacji leczenia u pacjentów wykazujących wstępną odpowiedź na terapię. W badaniu udział wzięło 572 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i spastycznością oporną, którzy otrzymywali Sativex przez 4 tygodnie w pojedynczo ślepej próbie.⁸

Po tym okresie 273 pacjentów osiągnęło co najmniej 20% zmniejszenie objawów spastyczności w skali NRS, z czego 241 spełniło kryteria włączenia do randomizacji, przy średniej zmianie od początku leczenia wynoszącej -3,0 punkty w 10-stopniowej skali NRS. Pacjenci ci zostali następnie losowo przydzieleni do grupy kontynuującej aktywne leczenie lub otrzymującej placebo przez kolejne 12 tygodni, co dało łączny okres terapii równy 16 tygodni.⁹

W fazie badania metodą podwójnie ślepej próby średnia punktacja NRS dla pacjentów otrzymujących Sativex pozostała stabilna (zmiana średniej wartości od randomizacji: -0,19), podczas gdy u pacjentów przełączonych na placebo zaobserwowano pogorszenie (zmiana średniej wartości: +0,64, zmiana mediany: +0,29). Różnica między badanymi grupami wyniosła 0,84 (95% CI: -1,29; -0,40).¹⁰

Wśród pacjentów, którzy osiągnęli 20% obniżenie w skali NRS w 4. tygodniu badania i kontynuowali udział po randomizacji, 30% redukcję w 16. tygodniu osiągnęło 74% osób w grupie Sativexu i 51% w grupie placebo.¹¹

Drugorzędowe punkty końcowe w badaniach klinicznych

Po 12-tygodniowej fazie randomizacji oceniono szereg drugorzędowych punktów końcowych. Większość z nich wykazała podobne wyniki do skali NRS: pacjenci kontynuujący leczenie Sativexem utrzymywali poprawę początkową, podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo nastąpiło pogorszenie. Uzyskane wyniki przedstawiono poniżej:¹²

Ogólne wrażenie zmiany stanu w ocenie badanego (SGIC), opiekuna i lekarza (PGIC) również wykazały statystycznie znamienną przewagę Sativexu nad placebo z ilorazami szans wynoszącymi odpowiednio 1,71; 2,40 i 1,96.¹³

Efekty długoterminowego leczenia

Korzyści kontynuacji długoterminowej terapii oceniono w randomizowanym badaniu z grupą kontrolną placebo, w którym analizowano efekty odstawienia leku u pacjentów długotrwale przyjmujących Sativex. Do badania włączono 36 pacjentów stosujących Sativex średnio przez 3,6 roku, których następnie zrandomizowano do grupy kontynuującej terapię lub przełączonej na placebo przez okres 28 dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do niepowodzenia leczenia, definiowany jako okres od pierwszego dnia terapii po randomizacji do momentu 20% wzrostu punktacji NRS lub przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu. Niepowodzenie leczenia stwierdzono u 44% pacjentów otrzymujących Sativex i aż u 94% pacjentów w grupie placebo, przy wartości współczynnika ryzyka 0,335 (95% CI 0,16; 0,69).¹⁴

Dodatkowe aspekty profilu bezpieczeństwa

W specyficznym badaniu oceniającym potencjał nadużywania, Sativex podawany w dawce 4 rozpyleń jednorazowo nie różnił się istotnie od placebo. Jednak wyższe dawki jednorazowe (8 do 16 rozpyleń) wykazały możliwość nadużycia w porównaniu do równoważnych dawek dronabinolu, który jest syntetycznym THC.¹⁵

W badaniu dotyczącym odstępu QTc wykazano, że Sativex stosowany w dawce 4 rozpyleń w ciągu 20 minut dwa razy na dobę był dobrze tolerowany. Dawki przekraczające dawkę terapeutyczną – 18 rozpyleń w ciągu 20 minut dwa razy na dobę – powodowały jednak znamiennie wzmożoną aktywność psychiczną i zaburzenia poznawcze.¹⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Sativexu oceniono również w populacji pediatrycznej w 12-tygodniowym, randomizowanym badaniu metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, z udziałem 72 dzieci i młodzieży w wieku 8-18 lat z porażeniem mózgowym lub urazem ośrodkowego układu nerwowego. Po tej fazie przeprowadzono 24-tygodniową otwartą fazę przedłużenia badania. Maksymalna dozwolona dawka dobowa w badaniu pediatrycznym wynosiła 12 rozpyleń i była ustalana przez 9 tygodni. Na wizycie początkowej większość pacjentów charakteryzowała się poważnymi zaburzeniami funkcji ruchowych (poziom IV lub V w skali klasyfikacji motoryki dużej – GMFCS).¹⁷

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana stopnia spastyczności w skali NRS 0-10 w porównaniu do wizyty początkowej, na podstawie oceny opiekuna pacjenta. Po 12 tygodniach leczenia średnia zmiana od wizyty początkowej w wyniku NRS wyniosła -1,850 (SD 1,9275) w grupie Sativexu i -1,573 (SD 2,0976) w grupie placebo. Obliczona metodą najmniejszych kwadratów różnica pomiędzy grupami (-0,166; 95% CI -1,119; 0,787) nie była istotna statystycznie (p = 0,7291).¹⁸

W badaniu pediatrycznym nie zidentyfikowano nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa. Należy jednak podkreślić brak danych dotyczących stosowania Sativexu u dzieci poniżej 8. roku życia.¹⁹

Warto zaznaczyć, że Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Sativex w leczeniu spastyczności w jednej lub więcej podgrupach pediatrycznych.²⁰