Właściwości farmakokinetyczne leku Runrapiq (landiolol)

Landiolol chlorowodorek, główny składnik aktywny produktu leczniczego Runrapiq, charakteryzuje się unikalnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego efektywność kliniczną. Podczas podawania w ciągłej infuzji dożylnej stężenie landiololu we krwi osiąga stan stacjonarny już po około 15 minutach od rozpoczęcia podawania, co świadczy o jego szybkim działaniu. Stosując alternatywne schematy dawkowania z większą dawką nasycającą podawaną w infuzji przez 1 minutę, a następnie mniejszymi dawkami w ciągłej infuzji, stan stacjonarny można osiągnąć jeszcze szybciej – nawet w ciągu 2-5 minut.¹

Wchłanianie

Badania farmakokinetyczne u zdrowych ochotników wykazały, że po podaniu pojedynczego bolusa landiololu w dawce 100 mikrogramów/kg masy ciała, średnie maksymalne stężenie landiololu w osoczu wynosiło 0,294 mikrograma/ml. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu 2-godzinnej infuzji w dawkach 10, 20 i 40 mikrogramów/kg/min wynosiły odpowiednio: 0,2, 0,4 i 0,8 mikrogramów/ml, co wskazuje na proporcjonalną zależność między dawką a stężeniem.²

W kluczowym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków, zaobserwowano następujące wyniki:

• W grupie otrzymującej stałą dawkę 40 mikrogramów/kg mc./min przez okres do 190 minut bez zwiększania, maksymalne stężenie w osoczu wahało się od 0,52 do 1,77 mikrogramów/ml
• W grupie, w której dawkę zwiększano do 80 mikrogramów/kg mc./min przez 14–174 minut, maksymalne stężenie w osoczu było wyższe i wynosiło od 1,51 do 3,33 mikrogramów/ml

³

Ze względu na specyficzne właściwości molekularne landiololu – małą masę cząsteczkową (około 0,5 kDa) oraz niską zdolność wiązania z białkami – nie przewiduje się istotnej reabsorpcji wskutek aktywnego transportu poprzez transportery nerkowe OAT1, OAT3 lub OCT2.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji landiololu mieści się w zakresie 0,3-0,4 l/kg po podaniu pojedynczego bolusa w dawce 100–300 mikrogramów/kg mc. lub w stanie stacjonarnym podczas infuzji landiololu w dawce 20–80 mikrogramów/kg mc./min. Relatywnie mała objętość dystrybucji wskazuje, że landiolol głównie pozostaje w kompartmencie naczyniowym.⁵

Istotną cechą farmakokinetyczną landiololu jest jego niewielkie wiązanie z białkami osocza (poniżej 10%), które dodatkowo zależy od zastosowanej dawki. Ta właściwość może wpływać na szybkość działania leku oraz zmniejszać ryzyko interakcji z innymi substancjami leczniczymi silnie wiążącymi się z białkami.<sup data-drug="Runrapiq" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wiązanie landiololu z białkami jest niewielkie (6

Metabolizm

Landiolol podlega intensywnemu metabolizmowi poprzez hydrolizę grupy estrowej. Dane z badań in vitro i in vivo jednoznacznie wskazują, że landiolol jest metabolizowany głównie w osoczu przez pseudocholinesterazy i karboksyloesterazy. Proces metabolizmu przebiega wieloetapowo:⁷

1. Hydroliza powoduje uwolnienie ketalu (składnik alkoholowy), który następnie ulega rozszczepieniu z wytworzeniem glicerolu i acetonu
2. Jednocześnie powstaje składnik kwasu karboksylowego (metabolit M1)
3. Metabolit M1 następnie ulega beta-oksydacji z wytworzeniem metabolitu M2 (podstawiony kwas benzoesowy)

⁸

Warto podkreślić, że działanie metabolitów landiololu M1 i M2 na receptory beta1-adrenergiczne jest bardzo słabe – stanowi zaledwie 1/200 lub mniej siły działania związku macierzystego. To oznacza, że metabolity mają niewielki wpływ na całościowy efekt farmakodynamiczny leku, nawet przy maksymalnej zalecanej dawce i czasie trwania infuzji.⁹

Interakcje enzymatyczne

Badania in vitro wykazały, że ani landiolol, ani jego metabolity M1 i M2 nie wywierają hamującego wpływu na aktywność różnych enzymów cytochromu P450, w tym:

• CYP1A2
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6
• CYP3A4

¹⁰

Co istotne, w badaniach na szczurach po wielokrotnym podaniu dożylnym landiololu nie zaobserwowano zmian w zawartości cytochromu P450. Nie ma obecnie dostępnych danych dotyczących potencjalnego wpływu landiololu lub jego metabolitów na indukcję lub zależne od czasu hamowanie enzymów CYP P450.¹¹

Eliminacja

Landiolol jest eliminowany głównie przez nerki. Po podaniu dożylnym landiololu około 75% podanej dawki jest wydalane z moczem w ciągu pierwszych 4 godzin, z czego 54,4% w postaci metabolitu M1 i 11,5% w postaci metabolitu M2.¹²

Całkowity proces eliminacji landiololu i jego głównych metabolitów M1 i M2 z moczem jest niemal kompletny (>99%) w ciągu 24 godzin od podania, co świadczy o szybkim klirensie leku z organizmu. ^{99% w ciągu 24 godzin.”>13}

Całkowity klirens landiololu wynosi 66,1 ml/kg mc./min po podaniu landiololu w dawce 100 mikrogramów/kg w pojedynczym bolusie oraz 57 ml/kg mc./min w stanie stacjonarnym po podaniu landiololu w dawce 40 mikrogramów/kg mc./min w 20-godzinnej ciągłej infuzji.¹⁴

Okres półtrwania landiololu w fazie eliminacji jest bardzo krótki i wynosi:

• 3,2 minuty po podaniu landiololu w dawce 100 mikrogramów/kg mc. w pojedynczym bolusie
• 4,52 minuty po podaniu landiololu w dawce 40 mikrogramów/kg mc./min w 20-godzinnej ciągłej infuzji

¹⁵

Liniowość lub nieliniowość

Landiolol wykazuje liniową zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (stężenie-skutek) w całym zakresie zalecanych dawek. Ta właściwość ułatwia przewidywanie efektu klinicznego przy różnych dawkach oraz modyfikację dawkowania w zależności od potrzeb terapeutycznych.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W badaniu farmakokinetyki landiololu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby uczestniczyło sześciu pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami (5 pacjentów z klasą A w skali Childa-Pugha, jeden pacjent z klasą B w skali Childa-Pugha, ze średnim poziomem cholinesterazy w osoczu wynoszącym -62%) oraz sześciu zdrowych ochotników jako grupa kontrolna.¹⁷

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano:

• Zmniejszenie objętości dystrybucji landiololu
• Wzrost stężenia landiololu w osoczu o 40% w porównaniu do zdrowych ochotników
• Brak istotnych różnic w okresie półtrwania i eliminacji leku w porównaniu do zdrowych osób dorosłych

¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono dotychczas badań farmakokinetycznych u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.¹⁹

Istotne dane uzyskano natomiast z badania właściwości farmakokinetycznych landiololu u pacjentów (n=7) we wstrząsie septycznym otrzymujących terapię nerkozastępczą. Wyniki wykazały, że:

• Udział klirensu dializacyjnego w całkowitym klirensie landiololu wyniósł około 2%, co uznaje się za wartość zaniedbywalną
• W przypadku metabolitu M1 landiololu, udział klirensu dializacyjnego w klirensie całkowitym był wyższy i wyniósł około 30%
• W 8-godzinnym okresie badania nie zaobserwowano kumulacji landiololu ani jego metabolitu M1

²⁰

Wyniki tego badania klinicznego wskazują na brak konieczności stosowania szczególnych środków ostrożności podczas podawania landiololu pacjentom w trakcie terapii nerkozastępczej.²¹

Różnice etniczne w farmakokinetyce

Porównania farmakokinetyki landiololu między populacją kaukaską i japońską nie wykazały istotnych różnic, co sugeruje, że przynależność etniczna nie wpływa znacząco na parametry farmakokinetyczne leku. Ta obserwacja ma istotne znaczenie dla globalnego stosowania landiololu bez konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne pacjentów.²²