Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna produktu leczniczego Roxan 10 mg, charakteryzuje się określonym profilem farmakokinetycznym, warunkującym jego skuteczność kliniczną oraz bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, a także informacje odnośnie do farmakokinetyki w szczególnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C_max) w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces wchłaniania jest niemal całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi 80-100% dla dawki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od tego, czy lek został przyjęty na czczo, czy z posiłkiem.²

Istotnym aspektem farmakokinetyki rywaroksabanu jest fakt, że przyjmowanie leku w dawce 2,5 mg i 10 mg wraz z pokarmem nie wpływa na wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) ani na C_max. Oznacza to, że rywaroksaban w tych dawkach może być przyjmowany podczas posiłku lub niezależnie od niego.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest niemal liniowa w zakresie dawek do około 15 mg stosowanych raz na dobę. Przy stosowaniu większych dawek obserwuje się proces wchłaniania ograniczany uwalnianiem rywaroksabanu, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i obniżonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Zjawisko to jest bardziej widoczne w stanie na czczo niż po posiłku.⁴

Zmienność farmakokinetyczna rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%. Wyjątek stanowi okres okołooperacyjny (dzień zabiegu chirurgicznego i dzień następny), kiedy zmienność w wartościach ekspozycji jest znacznie wyższa i osiąga 70%.⁵

Szczególnie istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie rywaroksabanu jest miejsce jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano 29% i 56% zmniejszenie AUC i C_max w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu uwalniany jest w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu, gdy rywaroksaban uwalniany jest w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu w miejscach dystalnych względem żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i związanej z tym obniżonej ekspozycji na substancję czynną.⁶

W przypadku konieczności podania rywaroksabanu pacjentom niezdolnym do połknięcia całej tabletki, przeprowadzono badania porównujące biodostępność różnych form leku. Dostępność biologiczna (AUC i C_max) 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy z płynnym posiłkiem była porównywalna z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te prawdopodobnie mają zastosowanie również dla mniejszych dawek substancji czynnej.⁷

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, osiągając poziom wiązania wynoszący od 92% do 95%. Objętość dystrybucji substancji czynnej jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (V_ss) wynosi około 50 litrów.⁸

Metabolizm i eliminacja

Proces metabolizmu i eliminacji rywaroksabanu charakteryzuje się kilkoma drogami biotransformacji i wydalania. Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym. Z tej części połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki w postaci niezmienionego związku jest wydalana przez nerki z moczem, głównie za pośrednictwem mechanizmu aktywnego wydzielania nerkowego.⁹

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450: CYP3A4, CYP2J2 oraz w przemianach niezależnych od układu cytochromu P450. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteina) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).¹⁰

Istotnym aspektem metabolizmu rywaroksabanu jest fakt, że w niezmienionej postaci jest on najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu. W krążeniu nie występuje ani główny, ani aktywny metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co pozwala sklasyfikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹¹

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, natomiast u osób w podeszłym wieku okres półtrwania wydłuża się do 11-13 godzin.¹²

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) mierzona w czasie 2-4 godzin po podaniu (odpowiadająca w przybliżeniu maksymalnemu stężeniu) oraz około 24 godzin po podaniu (odpowiadająca w przybliżeniu minimalnemu stężeniu w przedziale dawkowania) wynosiła odpowiednio 101 (7-273) i 14 (4-51) µg/l.¹³

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczna (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) była oceniana w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę).¹⁴

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model E_max. Dla czasu protrombinowego (PT) najlepiej pasuje model odcięcia liniowego. W zależności od zastosowanego odczynnika do określenia PT, uzyskiwano znaczące różnice w nachyleniu krzywej.¹⁵

Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowa wartość PT wynosiła 13 sekund, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.¹⁶

Wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT różniły się u pacjentów w związku z zabiegiem operacyjnym, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Różnice płciowe

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu między pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Mimo to modyfikacja dawkowania u osób starszych nie jest konieczna.¹⁹

Różnice w masie ciała

Dla skrajnych wartości masy ciała ( 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na masę ciała pacjenta.<sup data-drug="Roxan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała ( 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>20

Różnice między grupami etnicznymi

Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych: rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.²¹

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu. Obserwowano średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu, które było prawie porównywalne z wynikami w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.²²

U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U tych pacjentów, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.²³

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem i PT.²⁴

Stosowanie produktu leczniczego Roxan jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child-Pugh.²⁵

Zaburzenie czynności nerek

Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban wykazuje korelację ze stopniem zaburzenia czynności nerek, określonym na podstawie klirensu kreatyniny. Poniższa tabela przedstawia zmiany w farmakokinetyce i farmakodynamice rywaroksabanu w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:²⁶

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza krwi (92-95%) nie należy spodziewać się, że lek będzie podlegał dializie.<sup data-drug="Roxan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. […] U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3; 2,2 i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 27

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Roxan u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując Roxan u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min.<sup data-drug="Roxan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania Roxan u pacjentów z klirensem kreatyniny 28

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Z tego względu nie są dostępne dane farmakokinetyczne dla tej populacji pacjentów.²⁹