Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07). Jest to substancja lecznicza o udokumentowanym działaniu hipolipemizującym, wykazująca złożony mechanizm działania na profil lipidowy pacjenta.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania leku jest wątroba – narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększaniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni hepatocytów, co usprawnia wychwytywanie i katabolizm lipoprotein LDL, oraz hamowaniu wytwarzania VLDL w wątrobie. Konsekwencją tego działania jest zmniejszenie całkowitej ilości lipoprotein VLDL i LDL w krążeniu.²

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera wielokierunkowy wpływ na profil lipidowy pacjenta. Lek zmniejsza stężenie LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów, jednocześnie zwiększając stężenie HDL-cholesterolu. Ponadto, rozuwastatyna redukuje stężenie lipoproteiny ApoB, frakcji nie-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I. Korzystne działanie rozuwastatyny obejmuje również zmniejszenie współczynników aterogenności: LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.³

Profil odpowiedzi na dawkę

Efektywność działania rozuwastatyny ma charakter zależny od dawki, co przedstawia poniższa tabela ukazująca uśrednioną procentową zmianę parametrów lipidowych u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb.

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny pojawia się szybko – jest obserwowany już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni stosowania leku. Pełna odpowiedź na leczenie osiągana jest zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się w trakcie kontynuacji terapii.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w hipercholesterolemii

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u osób dorosłych z hipercholesterolemią, zarówno występującą samodzielnie, jak i z towarzyszącą hipertriglicerydemią. Efektywność terapii jest niezależna od rasy, płci, wieku oraz współistniejących chorób, w tym cukrzycy czy rodzinnej hipercholesterolemii.⁵

Badania kliniczne fazy III dostarczyły dowodów na wysoką skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (przy średnim wyjściowym stężeniu LDL-C około 4,8 mmol/L), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku. W przypadku stosowania dawki 10 mg, około 80% pacjentów osiągnęło zalecany przez EAS cel terapii, jakim jest stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/L.<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/L) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). […] Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (6

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W dużym badaniu klinicznym z udziałem 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią stosowano dawki rozuwastatyny od 20 mg do 80 mg, zwiększane w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystny wpływ na profil lipidowy oraz osiągnięcie założonych celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) odnotowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapii według zaleceń EAS (stężenie LDL-C < 3 mmol/L) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 7

Skuteczność rozuwastatyny oceniano również u pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią. W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki uczestniczyło 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych), którzy otrzymywali rozuwastatynę w dawce od 20 do 40 mg. W całej badanej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.⁸

Terapia skojarzona w dyslipidemii

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że jednoczesne podawanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, natomiast stosowanie rozuwastatyny w połączeniu z niacyną (kwasem nikotynowym) prowadzi do znaczniejszego wzrostu stężenia HDL-C.⁹

Badanie METEOR – wpływ na progresję miażdżycy

W wieloośrodkowym badaniu METEOR (z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo) uczestniczyło 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako < 10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic (diagnozowaną na podstawie badania grubości błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnic szyjnych – CIMT). Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata.

Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. U pacjentów leczonych rozuwastatyną zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12%/rok (nieistotna)], podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p < 0,0001)].<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, badaniu klinicznym z podwójnie ślepa próbą kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako < 10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mml/L (154,5 mg/dL), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic (rozpoznawaną na podstawie grubości badania grubości błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnic szyjnych [ang. Carotid Intima Media Thickness, CIMT]) do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata. Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p 10

Należy podkreślić, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu METEOR stanowiła grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla rozuwastatyny w dawce 40 mg, którą należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.¹¹

Badanie JUPITER – prewencja zdarzeń sercowo-naczyniowych

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 osób: mężczyzn (≥ 50 lat) i kobiet (≥ 60 lat). Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n = 8901) lub placebo (n = 8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. W grupie stosującej rozuwastatynę zaobserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 45% (p < 0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn (≥ 50 lat) i kobiet (≥ 60 lat). […] Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n = 8 901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n = 8 901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p 12

Wykonana post hoc analiza w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka (wynik na skali ryzyka Framingham > 20%, 1558 uczestników) wykazała znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,028) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat, przy czym całkowita śmiertelność pozostała bez zmian (p = 0,193).¹³

Podobnie, analiza post hoc w podgrupie wysokiego ryzyka (9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥ 5% wykazała istotną redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,0003) w grupie stosującej rozuwastatynę. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat, a całkowita śmiertelność pozostała bez istotnych zmian (p = 0,076).¹⁴

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów przyjmujących rozuwastatynę i 6,2% otrzymujących placebo przerwało udział w badaniu z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były: ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo), ból brzucha (0,03% vs 0,02%) i wysypka (0,02% vs 0,03%).¹⁵

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, występujących z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej dla placebo, należały: zakażenia układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo), zapalenia nosa i gardła (7,6% vs 7,2%), ból pleców (7,6% vs 6,9%) oraz ból mięśni (7,6% vs 6,6%).¹⁶

Stosowanie rozuwastatyny w populacji pediatrycznej

Badania u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo 12-tygodniowym badaniu (n = 176, w tym 97 chłopców i 79 dziewcząt) z następującą po nim 40-tygodniową (n = 173, w tym 96 chłopców i 77 dziewcząt) otwartą fazą zwiększania dawki rozuwastatyny. Pacjenci w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta przynajmniej rok po pierwszej miesiączce) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną otrzymywali 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni.¹⁷

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a rozkład faz rozwoju płciowego według skali Tannera przedstawiał się następująco: 17% – faza II, 18% – faza III, 40% – faza IV i 25% – faza V.¹⁸

Stężenie cholesterolu LDL-C zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po zastosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg, w porównaniu z redukcją o 0,7% w grupie placebo.¹⁹

Po zakończeniu 40-tygodniowej otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, u 70 spośród 173 pacjentów (40,5%) osiągnięto założony cel terapeutyczny, którym było stężenie cholesterolu LDL-C poniżej 2,8 mmol/L.²⁰

Po 52 tygodniach badania nie stwierdzono wpływu leczenia na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową.²¹

Rozuwastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu z próbkowaniem do osiągnięcia celu u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat (88 chłopców i 110 dziewczynek, stadium Tannera < II-V). Dawka początkowa dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. Pacjenci w wieku 6-9 lat (n = 64) mogli przyjmować maksymalnie 10 mg raz na dobę, natomiast pacjenci w wieku 10-17 lat (n = 134) mogli otrzymywać dawki do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano także w 2-letnim otwartym badaniu z próbkowaniem do osiągnięcia celu u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców i 110 dziewczynek, stadium Tannera 22

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnia redukcja stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych wyniosła 43% (spadek z 236 mg/dL do 133 mg/dL). W poszczególnych grupach wiekowych średnie zmniejszenie wartości wyjściowych LDL-C wynosiło odpowiednio: 43% (spadek z 234 mg/dL do 124 mg/dL) w grupie 6 do <10 lat, 45% (spadek z 234 mg/dL do 124 mg/dL) w grupie 10 do <14 lat i 35% (spadek z 241 mg/dL do 153 mg/dL) w grupie 14 do <18 lat.<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie LS od wartości wyjściowej w LDL-C wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dL, miesiąc 24: 133 mg/dL). Dla każdej grupy wiekowej średnia wartość LS dla obniżenia wartości wyjściowych dla LDL-C wynosiła -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL), -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, 124 mg/dL) i -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dL, miesiąc 24: 153 mg/dL) odpowiednio w 6 do < 10, 10 do < 14 i 14 do 23

Stosowanie rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg spowodowało również istotne statystycznie zmiany względem wartości wyjściowych dla innych parametrów lipidowych i lipoproteinowych, takich jak: HDL-C, cholesterol całkowity, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, cholesterol całkowity/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiany te prowadziły do poprawy profilu lipidowego i utrzymywały się przez ponad 2 lata.²⁴

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, wagę, BMI lub dojrzewanie płciowe.²⁵

Badania u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Skuteczność rozuwastatyny w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej u dzieci i młodzieży oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z zastosowaniem dawki 20 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo. Badanie objęło 14 pacjentów w wieku 6-17 lat i składało się z następujących etapów:

• 4-tygodniowej dietetycznej fazy wstępnej, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
• fazy przejściowej obejmującej 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, poprzedzonej lub poprzedzającej 6-tygodniowy okres stosowania placebo
• 12-tygodniowej fazy podtrzymującej, w trakcie której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci przyjmujący ezetymib lub poddawani aferezie w momencie przystąpienia do badania kontynuowali te terapie przez cały czas jego trwania.²⁶

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p = 0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dL lub 2,2 mmol/L). Wykazano również statystycznie istotną redukcję cholesterolu całkowitego (o 20,1%, p = 0,003), nie-HDL-C (o 22,9%, p = 0,003) oraz ApoB (o 17,1%, p = 0,024). Zaobserwowano także zmniejszenie stężenia TG oraz współczynników: LDL-C/HDL-C, cholesterol całkowity/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1.²⁷

Zmniejszenie stężenia LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, poprzedzającego 6-tygodniowe stosowanie placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta obserwowano dalszą redukcję stężenia LDL-C (8,0%), cholesterolu całkowitego (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia po zwiększeniu dawki do 40 mg.²⁸

W przedłużonej fazie otwartego leczenia u 9 pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni utrzymywało się obniżenie LDL-C w zakresie od -12,1% do -21,3%.²⁹

W innym otwartym badaniu z wymuszonym dawkowaniem u 7 dzieci i młodzieży w wieku 8-17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz nie-HDL-C (21,0%) od wartości wyjściowych, co było zgodne z wynikami wcześniej opisanego badania.³⁰

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z rozuwastatyną we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii, pierwotnej połączonej (mieszanej) dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³¹