Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym działania leku jest wątroba, która stanowi kluczowy organ w metabolizmie cholesterolu.¹

Mechanizm działania rozuwastatyny obejmuje:

• Zwiększenie liczby receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL
• Hamowanie wytwarzania VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL²

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera kompleksowy wpływ na profil lipidowy krwi. Podstawowe efekty farmakodynamiczne leku to:

• Zmniejszenie stężenia zwiększonej frakcji LDL-cholesterolu
• Redukcja stężenia cholesterolu całkowitego i triglicerydów
• Zwiększenie stężenia frakcji HDL-cholesterolu
• Obniżenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C i VLDL-TG
• Podwyższenie stężenia lipoproteiny ApoA-I³

Ponadto rozuwastatyna korzystnie wpływa na współczynniki aterogenności, zmniejszając:

• Współczynnik LDL-C/HDL-C
• Współczynnik całkowitego C/HDL-C
• Współczynnik nieHDL-C/HDL-C
• Współczynnik ApoB/ApoA-I⁴

Reakcja na zastosowaną dawkę

Efekt hipolipemizujący rozuwastatyny wykazuje zależność od dawki, co potwierdzają badania kliniczne u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb. Poniższa tabela przedstawia uśrednioną zmianę parametrów lipidowych w procentach w odniesieniu do wartości początkowych:

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny pojawia się szybko – już w pierwszym tygodniu leczenia osiągane jest działanie lecznicze, a 90% maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia terapii. Pełna odpowiedź na leczenie rozwija się zwykle w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w trakcie dalszego stosowania leku.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u szerokiego spektrum pacjentów z zaburzeniami lipidowymi, niezależnie od różnorodnych czynników demograficznych i klinicznych:

• Skuteczność u pacjentów z hipercholesterolemią z hipertriglicerydemią lub bez niej
• Efektywność niezależnie od rasy, płci i wieku pacjentów
• Działanie terapeutyczne niezależne od chorób współistniejących, w tym cukrzycy
• Skuteczność u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią⁶

Wyniki badań klinicznych fazy III

Badania kliniczne fazy III dostarczyły przekonujących dowodów na skuteczność rozuwastatyny w leczeniu hipercholesterolemii typu IIa i IIb. W grupie pacjentów ze średnim wyjściowym stężeniem LDL-C wynoszącym około 4,8 mmol/L, około 80% osób leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) cel terapeutyczny (stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/L).<sup data-drug="Rosuvastatin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/L) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (7

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W dużym badaniu klinicznym z udziałem 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią oceniano skuteczność rozuwastatyny w dawkach od 20 do 80 mg, stosując protokół wymuszonego zwiększania dawki. Zaobserwowano:

• Korzystny wpływ wszystkich dawek na profil lipidowy pacjentów
• Zmniejszenie stężenia LDL-C o 53% po zwiększeniu dawki do 40 mg dziennie (w okresie 12 tygodni leczenia)
• Osiągnięcie docelowego stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/L (zgodnie z zaleceniami EAS) przez 33% pacjentów<sup data-drug="Rosuvastatin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (8

W przypadku rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii, rozuwastatyna była oceniana w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 42 pacjentów, w tym 8 pacjentów pediatrycznych. Zastosowanie rozuwastatyny w dawkach od 20 do 40 mg prowadziło do średniego zmniejszenia stężenia LDL-C o 22% w całej badanej populacji.⁹

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały dodatkowe korzyści z terapii skojarzonej rozuwastatyną i innymi lekami hipolipemizującymi:

• Łączne stosowanie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów
• Jednoczesne podawanie z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C¹⁰

Badanie METEOR – wpływ na progresję miażdżycy

Badanie METEOR (wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo) przeprowadzono w celu oceny wpływu rozuwastatyny na progresję miażdżycy naczyń tętniczych u pacjentów z małym ryzykiem choroby wieńcowej. Kluczowe elementy badania:

• 984 uczestników w wieku 45-70 lat
• Małe ryzyko choroby wieńcowej (<10% przez okres 10 lat w skali Framingham)
• Średnie stężenie LDL-C: 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL)
• Stwierdzona subkliniczna miażdżyca naczyń tętniczych (oceniana przez pomiar grubości ściany tętnicy szyjnej – CIMT)
• Porównanie rozuwastatyny w dawce 40 mg na dobę z placebo przez okres 2 lat<sup data-drug="Rosuvastatin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako 11

Wyniki badania METEOR wykazały, że rozuwastatyna znacząco zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo:

• Zmiana od wartości początkowych dla rozuwastatyny: -0,0014 mm/rok (0,12%/rok) – nieznamienna statystycznie
• Zmiana dla placebo: progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok) – statystycznie istotna (p<0,0001)
• Różnica między grupami była istotna statystycznie (95% przedział ufności -0,0196, -0,0093; p<0,0001)<sup data-drug="Rosuvastatin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p12

Należy podkreślić, że nie wykazano bezpośredniego związku między zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ponadto pacjenci uczestniczący w badaniu METEOR charakteryzowali się małym ryzykiem choroby wieńcowej i nie stanowili reprezentatywnej grupy dla stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg.¹³

Badanie JUPITER – prewencja zdarzeń sercowo-naczyniowych

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym. Charakterystyka badania:

• 17802 uczestników (mężczyźni ≥50 lat i kobiety ≥60 lat)
• Porównanie rozuwastatyny w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) z placebo (n=8901)
• Średni czas trwania badania: 2 lata
• Obniżenie stężenia LDL-C o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo<sup data-drug="Rosuvastatin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu: Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) lub do grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p14

Analizy post-hoc badania JUPITER

Przeprowadzono analizy post-hoc w podgrupach pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego:

Podgrupa z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów):

• Statystycznie istotna redukcja złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego) dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo (p = 0,028)
• Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat: 8,8
• Brak istotnych zmian w całkowitej śmiertelności (p=0,193)^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>15}

Podgrupa z wyjściową wartością ryzyka wg SCORE ≥5% (9302 pacjentów, ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat):

• Statystycznie istotne zmniejszenie złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego) dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo (p=0,0003)
• Bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 5,1 na 1000 pacjento-lat
• Brak istotnych zmian w całkowitej śmiertelności (p=0,076)¹⁶

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono kompleksowe badanie oceniające skuteczność rozuwastatyny u pacjentów pediatrycznych z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną:

• 12-tygodniowa faza podwójnie zaślepiona, randomizowana, wieloośrodkowa, kontrolowana placebo (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt)
• Następnie 40-tygodniowa faza otwarta z możliwością zwiększania dawki (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt)
• Wiek pacjentów: 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, u dziewcząt co najmniej rok od pierwszej miesiączki)
• Dawkowanie: 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy otrzymywali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni¹⁷

Na początku badania charakterystyka rozwoju płciowego pacjentów przedstawiała się następująco:

• Około 30% pacjentów w wieku 10-13 lat
• Faza rozwoju według skali Tannera: II (17%), III (18%), IV (40%), V (25%)¹⁸

Wyniki badania wykazały:

• Zmniejszenie stężenia LDL-C o:
  • 38,3% przy dawce 5 mg rozuwastatyny
  • 44,6% przy dawce 10 mg rozuwastatyny
  • 50,0% przy dawce 20 mg rozuwastatyny
• Dla porównania, w grupie placebo zaobserwowano zmniejszenie o 0,7%¹⁹

Na koniec 40-tygodniowej otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny maksymalnie do 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/L.²⁰

Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu rozuwastatyny na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²¹

Dwuletnie badanie u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

W 2-letnim otwartym badaniu klinicznym z możliwością zwiększania dawki oceniano skuteczność rozuwastatyny u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną:

• 198 uczestników w wieku 6-17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt)
• Stadium rozwojowe <II-V według skali Tannera
• Dawka początkowa: 5 mg rozuwastatyny raz na dobę
• Maksymalna dopuszczalna dawka:
  • 10 mg raz na dobę dla dzieci w wieku 6-9 lat (n=64)
  • 20 mg raz na dobę dla dzieci w wieku 10-17 lat (n=134)<sup data-drug="Rosuvastatin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 22

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną zaobserwowano:

• Średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C: -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dL; miesiąc 24: 133 mg/dL)
• Zmniejszenie stężenia LDL-C w poszczególnych grupach wiekowych:
  • 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL; miesiąc 24: 124 mg/dL)
  • 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL; miesiąc 24: 124 mg/dL)
  • 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dL; miesiąc 24: 153 mg/dL)<sup data-drug="Rosuvastatin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dL; miesiąc 24: 133 mg/dL). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL; miesiąc 24: 124 mg/dL); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, 124 mg/dL); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dL; miesiąc 24: 153 mg/dL), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 23

Dodatkowo zaobserwowano statystycznie istotne korzystne zmiany innych parametrów lipidowych i lipoprotein:

• HDL-C, cholesterol całkowity, nieHDL-C
• Współczynniki: LDL-C/HDL-C, cholesterol całkowity/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C
• ApoB, ApoB/ApoA-1²⁴

Korzystne zmiany w profilu lipidowym utrzymywały się przez cały 2-letni okres obserwacji. Podobnie jak w poprzednim badaniu, nie stwierdzono wpływu leczenia na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzałość płciową po 24 miesiącach terapii.²⁵

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Rozuwastatyna została przebadana u pacjentów pediatrycznych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania:

• 14 uczestników w wieku 6-17 lat
• Schemat badania:
  • 4-tygodniowa aktywna faza wprowadzenia diety z leczeniem rozuwastatyną w dawce 10 mg
  • Faza cross-over obejmująca 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg poprzedzony lub następujący po okresie podawania placebo
  • 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego rozuwastatyną w dawce 20 mg
• Pacjenci stosujący już ezetymib lub aferezę kontynuowali to leczenie przez cały okres badania²⁶

Wyniki badania wykazały:

• Statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dL lub 2,2 mmol/L) po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo
• Statystycznie istotne zmniejszenie stężeń:
  • Cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
  • Cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003)
  • ApoB (17,1%, p=0,024)
• Redukcję TG oraz korzystne zmiany współczynników lipidowych: LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1²⁷

Obniżenie stężenia LDL-C po 6 tygodniach terapii rozuwastatyną w dawce 20 mg utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, zaobserwowano dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), cholesterolu całkowitego (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.²⁸

Podczas rozszerzonego, otwartego leczenia u 9 pacjentów stosujących rozuwastatynę w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.²⁹

W dodatkowym otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 7 pacjentów pediatrycznych (w wieku 8-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zaobserwowano spójne wyniki z wcześniejszym badaniem:

• Zmniejszenie stężenia LDL-C o 21,0%
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego o 19,2%
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu nie-HDL o 21,0%³⁰

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.³¹