Właściwości farmakodynamiczne
Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Rosuvastatin/Ezetimibe Teva

Lek Rosuvastatin/Ezetimibe Teva należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami zmniejszającymi stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi (kod ATC: C10BA06). Jest to produkt leczniczy o złożonym mechanizmie działania hipolipemizującego, który jednocześnie hamuje wybiórczo wchłanianie jelitowe cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych oraz hamuje endogenną syntezę cholesterolu.¹

Mechanizm działania składników aktywnych

Rozuwastatyna – mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, która jest enzymem ograniczającym szybkość konwersji 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Głównym narządem docelowym dla działania rozuwastatyny jest wątroba, która stanowi kluczowy organ dla leków hipolipemizujących.²

Mechanizm działania rozuwastatyny obejmuje dwa główne aspekty:

• Zwiększenie liczby wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, co nasila wychwyt i katabolizm cząsteczek LDL
• Hamowanie wątrobowej syntezy VLDL, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości VLDL i LDL w krążeniu

³

Ezetymib – mechanizm działania

Ezetymib reprezentuje nową klasę leków hipolipemizujących, które w sposób wybiórczy hamują wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Po podaniu doustnym, ezetymib działa poprzez mechanizm odmienny od innych klas leków zmniejszających stężenie cholesterolu (jak statyny, leki wiążące kwasy żółciowe, pochodne kwasu fibrynowego czy stanole roślinne).⁴

Na poziomie molekularnym, punktem uchwytu dla działania ezetymibu jest transporter steroli – białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odpowiada za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach.⁵

Działania farmakodynamiczne składników

Efekty farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna wywiera kompleksowy wpływ na profil lipidowy, powodując:

• Zmniejszenie podwyższonego stężenia cholesterolu frakcji LDL (LDL-C)
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (Total-C)
• Redukcję stężenia triglicerydów (TG)
• Zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji HDL (HDL-C)

⁶

Dodatkowo, rozuwastatyna:

• Obniża stężenie apolipoproteiny B (ApoB)
• Redukuje poziom cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C)
• Zmniejsza stężenie cholesterolu VLDL (VLDL-C) i triglicerydów VLDL (VLDL-TG)
• Zwiększa stężenie apolipoproteiny A-I (ApoA-I)

⁷

Rozuwastatyna korzystnie wpływa na istotne klinicznie wskaźniki lipidowe, zmniejszając wartość proporcji:

• LDL-C/HDL-C
• Total-C/HDL-C
• nieHDL-C/HDL-C
• ApoB/ApoA-I

⁸

Odpowiedź na leczenie rozuwastatyną charakteryzuje się szybkim początkiem działania – efekt terapeutyczny uzyskuje się już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź terapeutyczna rozwija się zwykle w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w trakcie kontynuacji leczenia.⁹

Efekty farmakodynamiczne ezetymibu

Ezetymib wykazuje specyficzne działanie w obrębie przewodu pokarmowego, wiążąc się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamując wchłanianie cholesterolu. W efekcie zmniejsza się ilość cholesterolu transportowanego z jelita do wątroby.¹⁰

Mechanizmy działania ezetymibu i statyn są komplementarne – statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, natomiast ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu w jelicie. Takie połączenie zapewnia uzupełniające się działanie obniżające stężenie cholesterolu.¹¹

Wyniki 2-tygodniowego badania klinicznego z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią wykazały, że ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu w jelicie o 54% w porównaniu z placebo.¹²

Badania niekliniczne potwierdziły wysoką selektywność działania ezetymibu. Substancja ta hamuje wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, nie wpływając przy tym na wchłanianie innych ważnych substancji, takich jak:

• triglicerydy
• kwasy tłuszczowe
• kwasy żółciowe
• progesteron
• etynyloestradiol
• witaminy rozpuszczalne w tłuszczach (A i D)

¹³

Efekty jednoczesnego podawania rozuwastatyny i ezetymibu

Badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia wykazują proporcjonalną zależność od stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, natomiast odwrotnie proporcjonalną zależność od stężenia cholesterolu HDL.¹⁴

Kluczowe znaczenie ma fakt, że jednoczesne stosowanie statyny z ezetymibem skutecznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania w pierwotnej hipercholesterolemii

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (n=440) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu ze strategią zwiększania dawki rozuwastatyny (z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg). Analiza wyników wykazała, że:

• Dodanie ezetymibu (10 mg) do stałej dawki rozuwastatyny (5 mg lub 10 mg) zmniejszało stężenie cholesterolu LDL o 21%
• Podwojenie dawki rozuwastatyny (z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg) powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL jedynie o 5,7%

Różnica między grupami wynosiła 15,2% (p <0,001) na korzyść terapii skojarzonej.¹⁶

W tym samym badaniu wykazano również, że:

• Terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 5 mg skuteczniej obniżała stężenie cholesterolu LDL niż monoterapia rozuwastatyną w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p <0,001)
• Terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 10 mg skuteczniej obniżała stężenie cholesterolu LDL niż monoterapia rozuwastatyną w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p <0,001)

¹⁷

W kolejnym 6-tygodniowym randomizowanym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny w wysokiej dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z 10 mg ezetymibu u pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469). Wyniki tego badania wykazały, że:

• Docelowe stężenie cholesterolu LDL według wytycznych ATP III (<100 mg/dl) osiągnęło znacząco więcej pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną rozuwastatyną z ezetymibem (94,0%) w porównaniu do pacjentów leczonych monoterapią rozuwastatyną (79,1%, p <0,001)
• Rozuwastatyna w dawce 40 mg skutecznie poprawiała profil lipidów aterogennych w badanej populacji wysokiego ryzyka

¹⁸

W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją porównano efekt obniżenia stężenia cholesterolu LDL w różnych schematach leczenia:

• Rozuwastatyna 10 mg + ezetymib 10 mg
• Rozuwastatyna 20 mg + ezetymib 10 mg
• Symwastatyna 40 mg + ezetymib 10 mg
• Symwastatyna 80 mg + ezetymib 10 mg

Wyniki wykazały:

• Terapia skojarzona z małą dawką rozuwastatyny (10 mg) i ezetymibem (10 mg) powodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 59,7%, co było istotnie większe niż w przypadku terapii skojarzonej z małą dawką symwastatyny (40 mg) i ezetymibem (10 mg), gdzie redukcja wynosiła 55,2% (p<0,05)
• Terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny (20 mg) i ezetymibem (10 mg) obniżała stężenie cholesterolu LDL o 63,5%, natomiast terapia skojarzona z dużą dawką symwastatyny (80 mg) i ezetymibem (10 mg) o 57,4% (p<0,001)

¹⁹

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego rozuwastatynę i referencyjnego produktu leczniczego zawierającego ezetymib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu.²⁰