Właściwości farmakokinetyczne leku Rivastigmine Mylan

Rywastygmina, aktywna substancja leku Rivastigmine Mylan (dostępnego w kapsułkach twardych o dawkach 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg i 6 mg), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis poszczególnych procesów farmakokinetycznych tego leku.¹

Wchłanianie rywastygminy

Rywastygmina charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest już po około 1 godzinie od przyjęcia leku. Istotną cechą rywastygminy jest jej wzajemne oddziaływanie z enzymem docelowym, co skutkuje zwiększeniem biodostępności o około 1,5 razy większym, niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Bezwzględna biodostępność po podaniu dawki 3 mg wynosi około 36% ±13%.²

Istotnym czynnikiem wpływającym na parametry wchłaniania jest obecność pokarmu. Przyjęcie rywastygminy z pokarmem opóźnia wchłanianie leku o 90 minut, zmniejsza maksymalne stężenie w osoczu (Cmax), jednocześnie zwiększając pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) o około 30%.³

Dystrybucja w organizmie

Rywastygmina wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu, wynoszącym około 40%. Ważną cechą farmakokinetyczną leku jest jego zdolność do łatwego przenikania przez barierę krew-mózg, co ma kluczowe znaczenie dla jego skuteczności w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. Pozorna objętość dystrybucji rywastygminy wynosi 1,8-2,7 l/kg, co wskazuje na dobre rozprzestrzenianie się leku w tkankach organizmu.⁴

Metabolizm

Rywastygmina podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi, o czym świadczy krótki okres półtrwania w osoczu wynoszący około 1 godziny. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroliza przy udziale cholinoesterazy, prowadząca do powstania dekarbamylowanego metabolitu. Ten metabolit wykazuje znacznie mniejszą aktywność farmakologiczną w porównaniu do związku macierzystego – badania in vitro wykazały, że jego zdolność do hamowania acetylocholinoesterazy wynosi mniej niż 10%.<sup data-drug="Rivastigmine Mylan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny) głównie w reakcji hydrolizy, przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanego metabolitu. Powstały w ten sposób metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (5

Badania in vitro wykazały, że nie należy spodziewać się istotnych interakcji farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 oraz CYP2B6. Zarówno badania in vitro, jak i badania na modelach zwierzęcych potwierdziły, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają niewielką rolę w metabolizmie rywastygminy.⁶

Całkowity klirens osoczowy rywastygminy jest zależny od dawki. Po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg, klirens wynosił około 130 l/h, natomiast po podaniu dawki 2,7 mg zmniejszył się do 70 l/h, co może wskazywać na nasycenie szlaków metabolicznych przy wyższych dawkach.⁷

Eliminacja z organizmu

Eliminacja rywastygminy z organizmu odbywa się głównie poprzez wydalanie jej metabolitów z moczem. Co istotne, w moczu nie stwierdza się obecności niezmienionej rywastygminy. Badania z użyciem rywastygminy znakowanej izotopem ¹⁴C wykazały, że wydalanie metabolitów z moczem jest szybkie i prawie całkowite – ponad 90% dawki zostaje wydalone tą drogą w ciągu 24 godzin od podania. Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki.^{90%). Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki.”>8}

U pacjentów z chorobą Alzheimera nie stwierdzono kumulacji rywastygminy ani jej głównego metabolitu, co jest istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa długotrwałej terapii.⁹

Ciekawym aspektem farmakokinetyki rywastygminy jest jej interakcja z nikotyną. Analiza farmakokinetyczna w populacji pacjentów z chorobą Alzheimera wykazała, że stosowanie nikotyny zwiększa klirens doustnie podawanej rywastygminy o 23% (badanie obejmowało 75 osób palących i 549 niepalących, przyjmujących rywastygminę w kapsułkach w dawce do 12 mg/dobę).¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że biodostępność rywastygminy jest większa u osób w podeszłym wieku w porównaniu do osób młodych. Jednak badania kliniczne obejmujące pacjentów z chorobą Alzheimera w wieku od 50 do 92 lat nie wykazały istotnych, związanych z wiekiem, różnic w biodostępności leku.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby obserwuje się znaczące zmiany w parametrach farmakokinetycznych rywastygminy. W porównaniu do zdrowych ochotników, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) jest około 60% większe, a pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) jest ponad dwukrotnie większe. Te zmiany wynikają prawdopodobnie z osłabionego metabolizmu leku w wątrobie.¹²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wartości zarówno maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax), jak i pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) rywastygminy są ponad dwukrotnie większe w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Co interesujące, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwowano zmian w wartościach Cmax i AUC w porównaniu do osób zdrowych.¹³

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych rywastygminy

Zmienność parametrów farmakokinetycznych w wybranych populacjach

Parametry farmakokinetyczne rywastygminy wykazują istotne zmiany w zależności od stanu klinicznego pacjenta, co wymaga uwzględnienia przy planowaniu terapii. Poniżej przedstawiono najważniejsze modyfikacje tych parametrów w specjalnych grupach pacjentów:¹⁴

• Osoby w podeszłym wieku – zwiększona biodostępność u zdrowych ochotników w porównaniu do osób młodych, jednak bez istotnych różnic u pacjentów z chorobą Alzheimera w wieku 50-92 lat
• Pacjenci z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby – Cmax większe o około 60%, AUC ponad dwukrotnie większe
• Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek – Cmax i AUC ponad dwukrotnie większe
• Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek – brak zmian w wartościach Cmax i AUC
• Osoby palące z chorobą Alzheimera – zwiększenie klirensu rywastygminy o 23%

Brak kumulacji rywastygminy i jej głównego metabolitu u pacjentów z chorobą Alzheimera jest istotną informacją, która potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku w długotrwałej terapii przy zachowaniu ustalonych schematów dawkowania.¹⁵