Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego skuteczność terapeutyczną i profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych leku Rivaroxaban Polpharma z uwzględnieniem najważniejszych parametrów o znaczeniu klinicznym.¹

Wchłanianie – parametry i czynniki wpływające

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces wchłaniania jest niemal całkowity, co przekłada się na wysoką biodostępność po podaniu doustnym wynoszącą 80-100% dla dawki 2,5 mg i 10 mg. Istotną cechą leku jest niezależność wchłaniania od spożywania posiłków – przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na wartości AUC ani Cmax, co daje elastyczność w stosowaniu leku.²

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje niemal liniowy charakter w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy wyższych dawkach obserwuje się zjawisko wchłaniania ograniczanego uwalnianiem, skutkujące zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania wraz ze wzrostem dawki. Efekt ten jest bardziej widoczny u pacjentów na czczo niż po posiłku.³

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu ocenia się jako umiarkowaną, ze współczynnikiem zmienności osobniczej (CV%) wynoszącym od 30% do 40%. Wyjątek stanowi okres okołooperacyjny (dzień zabiegu chirurgicznego i dzień następny), kiedy zmienność ekspozycji jest znacznie wyższa i sięga 70%.⁴

Zależność wchłaniania od miejsca uwalniania

Szczególną uwagę należy zwrócić na fakt, że wchłanianie rywaroksabanu wykazuje silną zależność od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano znaczące zmniejszenie ekspozycji na lek w przypadkach, gdy jest on uwalniany poza żołądkiem:

• Uwalnianie w proksymalnym odcinku jelita cienkiego powoduje 29% redukcję AUC i 56% spadek Cmax w porównaniu z tabletką⁵
• Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu przy uwalnianiu rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej⁶

Z powyższych powodów należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to skutkować niedostatecznym wchłanianiem i w konsekwencji zmniejszoną ekspozycją na lek.⁷

W badaniach wykazano, że biodostępność rywaroksabanu w dawce 20 mg jest porównywalna zarówno w przypadku podania w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym, jak i w formie wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy (z następującym po tym płynnym posiłkiem) w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te można ekstrapolować na mniejsze dawki leku.⁸

Dystrybucja leku w organizmie

Rywaroksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym od 92% do 95%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina. Objętość dystrybucji leku jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁹

Metabolizm i eliminacja leku

Proces eliminacji rywaroksabanu przebiega kilkoma drogami:

• Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym, z czego:
  • 50% jest wydalane przez nerki
  • 50% jest wydalane z kałem
• Pozostała 1/3 dawki jest wydalana przez nerki w postaci niezmienionego związku, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe¹⁰

Metabolizm rywaroksabanu zachodzi za pośrednictwem:

• Izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4 i CYP2J2
• Przemian niezależnych od układu cytochromu P450

Główne mechanizmy biotransformacji to:

• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydroliza wiązań amidowych¹¹

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (Bcrp – breast cancer resistance protein).¹²

Warto podkreślić, że rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu. Nie stwierdzono występowania ani głównego, ani aktywnego krążącego metabolitu. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co pozwala zaklasyfikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹³

Okresy półtrwania leku

Parametry eliminacji rywaroksabanu różnią się w zależności od drogi podania i wieku pacjenta:

• Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny¹⁴
• Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a końcowy okres półtrwania wynosi:
  • 5-9 godzin u młodych osób
  • 11-13 godzin u osób w podeszłym wieku¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Różnice płciowe

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdza się większe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) są około 1,5-krotnie wyższe, co wynika głównie ze zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic, nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u osób starszych.¹⁷

Różnice w masie ciała

Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzono jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu, wynoszący mniej niż 25%. Z tego względu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w oparciu o masę ciała pacjenta.<sup data-drug="Rivaroxaban Polpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>18

Różnice między grupami etnicznymi

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych, w tym rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu zależy od stopnia niewydolności wątroby:

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych
  • Średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu
  • Wartości prawie porównywalne z grupą kontrolną zdrowych osób²⁰
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników
  • Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa
  • Zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek²¹
• Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby²²

W kontekście działania farmakodynamicznego, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zaobserwowano:

• 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa w porównaniu do zdrowych ochotników
• 2,1-krotnie bardziej wydłużony PT (czas protrombinowy)
• Większą podatność na działanie rywaroksabanu, przejawiającą się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT²³

Istotne ograniczenia dotyczące stosowania leku: rywaroksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh.²⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ekspozycja na rywaroksaban jest ściśle skorelowana ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co wykazano na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. W zależności od stopnia niewydolności nerek obserwuje się następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych:

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.<sup data-drug="Rivaroxaban Polpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3; 2,2 i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 25

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza rywaroksaban nie podlega dializie. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując Rivaroxaban Polpharma u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min.<sup data-drug="Rivaroxaban Polpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 26

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, obserwowano następujące stężenia leku:

• W okresie 2-4 godzin po podaniu (odpowiadającym w przybliżeniu maksymalnym stężeniom w przedziale dawki): średnia geometryczna stężenia wynosiła 101 µg/l (90% przedział predykcji: 7-273 µg/l)
• Po około 24 godzinach od podania (odpowiadającym w przybliżeniu minimalnym stężeniom w przedziale dawki): średnia geometryczna stężenia wynosiła 14 µg/l (90% przedział predykcji: 4-51 µg/l)²⁷

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczna

Istotnym aspektem działania rywaroksabanu jest zależność pomiędzy jego stężeniem w osoczu a efektami farmakodynamicznymi. Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczną (PK/PD) badano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę), oceniając wpływ stężenia leku na kilka farmakodynamicznych punktów końcowych.²⁸

W analizie zależności PK/PD stwierdzono:

• Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax
• Dla czasu protrombinowego (PT) lepszym dopasowaniem cechuje się model odcięcia liniowego
• Znaczące różnice w nachyleniu krzywej PT w zależności od zastosowanego odczynnika. Przy użyciu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/l)²⁹

Istotną obserwacją jest zgodność wyników analiz PK/PD z badań II oraz III fazy z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników. Zaobserwowano jednak, że wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT zmieniały się u pacjentów w związku z zabiegiem operacyjnym, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.³⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ).³¹