Właściwości farmakodynamiczne

Rywaroksaban, substancja czynna leku Rivaroxaban Polpharma, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako substancje przeciwzakrzepowe, a dokładniej do bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa (kod ATC: B01AF01). Charakterystyka farmakodynamiczna tego leku obejmuje specyficzny mechanizm działania oraz szereg efektów na układ krzepnięcia krwi, które zostały potwierdzone w badaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban cechuje się wysoką wybiórczością w hamowaniu czynnika Xa. Jest to bezpośredni inhibitor tego czynnika, który charakteryzuje się dobrą biodostępnością po podaniu doustnym. Działanie farmakologiczne rywaroksabanu polega na przerwaniu zarówno wewnątrzpochodnej, jak i zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia krwi poprzez hamowanie aktywności czynnika Xa. Efektem tego działania jest zahamowanie zarówno wytwarzania trombiny, jak i powstawania zakrzepu. Warto podkreślić, że rywaroksaban nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowanego czynnika II), a także nie wykazano jego wpływu na płytki krwi.²

Rezultaty działania farmakodynamicznego

W badaniach u ludzi wykazano, że hamowanie aktywności czynnika Xa przez rywaroksaban ma charakter zależny od dawki. Wpływ rywaroksabanu na czas protrombinowy (PT) również wykazuje zależność od zastosowanej dawki. Badania potwierdziły ścisłą korelację między stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi a czasem protrombinowym przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin (współczynnik korelacji r = 0,98). Należy jednak zwrócić uwagę, że wyniki mogą się różnić przy zastosowaniu innych odczynników. Z tego powodu pomiary PT należy podawać w sekundach, a nie w wartościach Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR), który jest kalibrowany i zwalidowany wyłącznie dla kumaryn i nie powinien być stosowany dla innych antykoagulantów.³

W grupie pacjentów poddanych dużym zabiegom ortopedycznym, dla 5/95 percentyli wyniku PT (przy użyciu odczynnika Neoplastin), w czasie maksymalnego działania rywaroksabanu (2-4 godziny po przyjęciu tabletki) uzyskano wartości od 13 do 25 sekund. Warto zaznaczyć, że wartości wyjściowe przed operacją mieściły się w zakresie od 12 do 15 sekund.⁴

Odwracanie działań farmakodynamicznych

W ramach farmakologicznego badania klinicznego przeprowadzono ocenę możliwości odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22). W badaniu tym analizowano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC):

• trójczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, IX i X) – skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut
• czteroczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, VII, IX i X) – powodował skrócenie PT o około 3,5 sekundy

Istotną obserwacją było również to, że trójczynnikowy PCC, w porównaniu z czteroczynnikowym PCC, wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny.⁵

Wpływ na inne parametry układu krzepnięcia

Badania wykazały również, że rywaroksaban wpływa na inne parametry układu krzepnięcia, w tym czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest. Podobnie jak w przypadku PT, wydłużenie tych parametrów jest zależne od dawki leku. Warto podkreślić, że w codziennej praktyce klinicznej nie jest zalecane rutynowe monitorowanie parametrów układu krzepnięcia w trakcie leczenia rywaroksabanem. Jeżeli jednak istnieje wskazanie kliniczne, możliwe jest oznaczenie stężenia rywaroksabanu przy użyciu skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna rywaroksabanu została szczegółowo zbadana w kontekście profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Program badań klinicznych został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu w zapobieganiu zarówno proksymalnej i dystalnej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), jak i zatorowi tętnicy płucnej (ZTP) w tej grupie pacjentów.⁷

W ramach programu RECORD przeprowadzono kontrolowane, randomizowane, podwójnie zaślepione badania kliniczne III fazy, które objęły ponad 9 500 pacjentów, w tym 7 050 pacjentów poddanych zabiegowi całkowitej aloplastyki stawu biodrowego oraz 2 531 pacjentów poddanych zabiegowi całkowitej aloplastyki stawu kolanowego.⁸

W badaniach tych porównywano rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę (podawany po upływie minimum 6 godzin od zabiegu operacyjnego) z enoksaparyną w dawce 40 mg raz na dobę (której podawanie rozpoczynano 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym). Takie porównanie umożliwiło rzetelną ocenę skuteczności i bezpieczeństwa rywaroksabanu w kontekście standardowej metody profilaktyki przeciwzakrzepowej.⁹