Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban wchodzi w liczne interakcje z produktami leczniczymi, głównie z powodu metabolizmu przez cytochrom CYP3A4 oraz transportu przez glikoproteinę P. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę możliwych interakcji oraz ich istotność kliniczną.¹

Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P

Silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P znacząco zwiększają stężenie rywaroksabanu w osoczu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Przykładowo, jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) powoduje 2,6-/2,5-krotne zwiększenie średniego AUC oraz 1,7-/1,6-krotne zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) rywaroksabanu, co wiąże się z nasileniem działania farmakodynamicznego.²

Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Rivaroxaban Polpharma u pacjentów jednocześnie przyjmujących:

• Leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) – silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P³
• Inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir) – silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P⁴

Substancje, które hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub glikoproteina P), zwiększają stężenie rywaroksabanu w mniejszym stopniu:⁵

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P – powoduje 1,5-krotne zwiększenie średniego AUC oraz 1,4-krotne zwiększenie Cmax. Interakcja ta zazwyczaj nie jest istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.⁶
• Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę) – umiarkowany inhibitor zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P – prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz Cmax. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna zwiększa średnie AUC 1,8-krotnie i Cmax 1,6-krotnie, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek odpowiednio 2,0-krotnie i 1,6-krotnie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.⁷
• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – powoduje 1,4-krotne zwiększenie średniego AUC oraz 1,3-krotne zwiększenie średniego Cmax. Podobnie jak w przypadku innych umiarkowanych inhibitorów, interakcja ta zwykle nie jest istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może mieć znaczenie u osób wysokiego ryzyka.⁸

Biorąc pod uwagę ograniczone dane kliniczne dotyczące dronedaronu, należy unikać jego jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁹

Leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi wymaga szczególnej ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. W badaniach klinicznych zaobserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (40 mg jednorazowo) i rywaroksabanu (10 mg jednorazowo), choć nie stwierdzono dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia. Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.¹⁰

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi

Stosowanie rywaroksabanu jednocześnie z NLPZ (w tym kwasem acetylosalicylowym) lub inhibitorami agregacji płytek krwi wymaga ostrożności, gdyż leki te zwykle zwiększają ryzyko krwawienia. W szczególności:¹¹

• Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, aczkolwiek u niektórych pacjentów mogą wystąpić bardziej nasilone efekty farmakodynamiczne.¹²
• Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie wykazało istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.¹³
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie wykazywał interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), jednak u części pacjentów stwierdzono znaczące wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹⁴

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, jednoczesne stosowanie leków z grupy SSRI lub SNRI z rywaroksabanem może zwiększać ryzyko krwawienia ze względu na ich wpływ na płytki krwi. W badaniach klinicznych, we wszystkich grupach leczenia z rywaroksabanem, obserwowano wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień podczas jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁵

Warfaryna i zamiana leczenia

Zmiana leczenia z warfaryny (antagonisty witaminy K) na rywaroksaban lub odwrotnie powoduje więcej niż addytywne zwiększenie wartości INR. Podczas takiej zamiany:¹⁶

• Przy zamianie z warfaryny na rywaroksaban, jako badania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu można wykorzystać pomiary aktywności czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ warfaryna nie wpływa na te parametry.¹⁷ Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywaroksabanu.¹⁸
• Przy zamianie z rywaroksabanu na warfarynę, do oceny działania warfaryny można wykorzystać pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po poprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ w tym punkcie czasowym rywaroksaban ma minimalny wpływ na ten parametr.¹⁹

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.²⁰

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do istotnego zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co może obniżyć jego skuteczność przeciwzakrzepową:²¹

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) powoduje około 50% zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu, z towarzyszącym zmniejszeniem jego działań farmakodynamicznych.²²
• Inne silne induktory CYP3A4, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), również mogą zmniejszać stężenie rywaroksabanu w osoczu.²³

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z rywaroksabanem, chyba że pacjent jest ściśle monitorowany pod kątem objawów zakrzepicy.²⁴

Inne leczenie skojarzone

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z następującymi lekami:²⁵

• Midazolam (substrat CYP3A4)
• Digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyna (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.²⁶

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji z pokarmem.²⁷

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zgodnie z mechanizmem jego działania jako inhibitora czynnika Xa.²⁸

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Chociaż bezpośrednie interakcje między rywaroksabanem a alkoholem nie są szczegółowo opisane w charakterystyce produktu leczniczego, warto zwrócić uwagę na potencjalne ryzyko związane z ich jednoczesnym stosowaniem.

Alkohol może wpływać na metabolizm wielu leków poprzez oddziaływanie na enzymy wątrobowe, w tym cytochrom P450. Choć nie wykazano bezpośredniego wpływu alkoholu na farmakokinetykę rywaroksabanu, należy zachować ostrożność ze względu na:

• Zwiększone ryzyko krwawienia – zarówno alkohol, jak i rywaroksaban mogą wpływać na krzepnięcie krwi, a ich łączne działanie może potencjalnie zwiększać ryzyko krwotocznych działań niepożądanych
• Uszkodzenie wątroby spowodowane długotrwałym nadużywaniem alkoholu może wpłynąć na metabolizm rywaroksabanu, potencjalnie zmieniając jego skuteczność i bezpieczeństwo
• Alkohol może nasilać działanie innych leków przyjmowanych jednocześnie z rywaroksabanem, które same wchodzą w interakcje z tym antykoagulantem

Pacjentom przyjmującym rywaroksaban zaleca się umiarkowane spożycie alkoholu lub całkowitą abstynencję, szczególnie u osób z dodatkowymi czynnikami ryzyka krwawienia.

Tabela interakcji z rywaroksabanem