Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu charakteryzują się szeregiem parametrów, które determinują jego zachowanie w organizmie po podaniu doustnym. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych rywaroksabanu w różnych grupach pacjentów oraz czynników mogących wpływać na te parametry.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban cechuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie od 2 do 4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie substancji jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla tabletek 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od stanu na czczo czy po posiłku.²

W przypadku tabletek o większej dawce (20 mg) biodostępność po podaniu doustnym na czczo wynosi 66%. Jednakże przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 20 mg z posiłkiem znacząco wpływa na jego wchłanianie – obserwuje się wzrost średniej wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) o 39% w porównaniu z przyjmowaniem tabletki na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym w tych warunkach. Z tego powodu rywaroksaban w dawce 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest liniowa do dawki około 15 mg na dobę przy podaniu na czczo. Po posiłku, tabletki 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazywały proporcjonalność do dawki. Przy wyższych dawkach obserwuje się ograniczone rozpuszczanie i wchłanianie substancji, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i szybkością wchłaniania.⁴

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, a zmienność osobnicza (CV%) waha się od 30% do 40%.⁵

Zależność wchłaniania od miejsca uwalniania

Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Uwalnianie substancji w proksymalnym odcinku jelita cienkiego powoduje 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z podaniem tabletki. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona, gdy rywaroksaban jest uwalniany w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i związanej z tym niższej ekspozycji na lek.⁶

Biodostępność rozgniecionej tabletki

Biodostępność (AUC i Cmax) 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci zawiesiny wodnej podawanej przez zgłębnik żołądkowy, a następnie płynnego posiłku, była porównywalna z biodostępnością całej tabletki. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te dotyczące biodostępności można prawdopodobnie zastosować również do mniejszych dawek leku.⁷

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

W przypadku dzieci, rywaroksaban jest podawany w tabletkach podczas lub bezpośrednio po karmieniu lub przyjmowaniu pokarmu, oraz z typową porcją płynu, co zapewnia niezawodne dawkowanie. Podobnie jak u dorosłych, rywaroksaban jest łatwo wchłaniany po podaniu doustnym w postaci tabletek.⁸

Brak jest danych farmakokinetycznych po podaniu dożylnym u dzieci, co uniemożliwia określenie całkowitej biodostępności rywaroksabanu w tej grupie wiekowej. Zaobserwowano spadek względnej biodostępności wraz ze wzrostem dawki (w mg/kg masy ciała), co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet gdy są one przyjmowane razem z posiłkiem. Tak jak u dorosłych, tabletki rywaroksabanu 20 mg u dzieci powinny być przyjmowane podczas karmienia lub z posiłkiem.⁹

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹⁰

Dystrybucja u dzieci i młodzieży

Brak jest dostępnych danych dotyczących wiązania rywaroksabanu z białkami osocza u dzieci oraz danych farmakokinetycznych po dożylnym podaniu leku w tej grupie wiekowej. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) oszacowana za pomocą modelowania populacyjnego farmakokinetyki u dzieci (w wieku od 0 do < 18 lat) po doustnym podaniu rywaroksabanu zależy od masy ciała i można ją opisać za pomocą funkcji allometrycznej. Średnia wartość Vss dla pacjenta o masie ciała 82,8 kg wynosi 113 L.¹¹

Metabolizm i eliminacja

U dorosłych pacjentów około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki jest wydalana przez nerki w postaci niezmienionego związku, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.¹²

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).¹³

W niezmienionej postaci rywaroksaban jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie stwierdzono występowania głównych ani aktywnych metabolitów krążących we krwi. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹⁴

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczona szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a u osób w podeszłym wieku jest dłuższy i wynosi od 11 do 13 godzin.¹⁵

Metabolizm i eliminacja u dzieci i młodzieży

Brak jest danych dotyczących specyficznego metabolizmu rywaroksabanu u dzieci oraz danych farmakokinetycznych po podaniu dożylnym w tej grupie wiekowej. Klirens (CL) oszacowany na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej u dzieci (w wieku od 0 do < 18 lat) po doustnym podaniu rywaroksabanu zależy od masy ciała i można go opisać za pomocą funkcji allometrycznej. Średni klirens dla pacjenta o masie ciała 82,8 kg wynosi 8 L/h.¹⁶

Średnie geometryczne wartości okresów półtrwania (t1/2) oszacowane za pomocą modelowania farmakokinetyki populacyjnej zmniejszają się wraz z wiekiem i wahają się od 4,2 h u młodzieży do około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat, 1,9 h u dzieci w wieku 0,5-< 2 lat i 1,6 h u dzieci poniżej 0,5 roku życia.¹⁷

Wpływ czynników osobniczych na farmakokinetykę rywaroksabanu

Płeć

U dorosłych pacjentów nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy osobami płci męskiej i żeńskiej. Również analiza eksploracyjna u dzieci nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między płciami.¹⁸

Wiek

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości AUC były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u osób starszych.¹⁹

Masa ciała

U dorosłych pacjentów ze skrajnymi wartościami masy ciała (< 50 kg lub > 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania z tego powodu.²⁰

U dzieci rywaroksaban dawkuje się na podstawie masy ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedowagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban w tej grupie pacjentów.²¹

Różnice między grupami etnicznymi

U dorosłych pacjentów nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice rywaroksabanu pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.²²

Podobnie, analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic etnicznych w ekspozycji na rywaroksaban wśród japońskich, chińskich lub azjatyckich dzieci spoza Japonii i Chin w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży.²³

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z marskością wątroby i łagodnymi zaburzeniami jej czynności (stopień A według klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), które były porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.²⁴

U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami jej czynności (stopień B według klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.²⁵

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁶

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa (2,6-krotnie) oraz wydłużenie PT (2,1-krotnie) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Pacjenci ci byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co przejawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności farmakokinetyczno/farmakodynamicznej pomiędzy stężeniem i PT.²⁷

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child-Pugh.²⁸

Brak jest danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.²⁹

Wpływ zaburzeń czynności nerek

U dorosłych pacjentów zaobserwowano korelację między zwiększeniem ekspozycji na rywaroksaban a stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu, stężenia rywaroksabanu w osoczu (wyrażone jako AUC) były zwiększone następująco:

• łagodne zaburzenia (klirens kreatyniny 50-80 mL/min) – 1,4-krotnie³⁰
• umiarkowane zaburzenia (klirens kreatyniny 30-49 mL/min) – 1,5-krotnie³¹
• ciężkie zaburzenia (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) – 1,6-krotnie³²

Odpowiednio do wzrostów stężenia leku, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

• u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami – zahamowanie aktywności czynnika Xa było 1,5-krotnie silniejsze, a PT 1,3-krotnie bardziej wydłużony³³
• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami – zahamowanie aktywności czynnika Xa było 1,9-krotnie silniejsze, a PT 2,2-krotnie bardziej wydłużony³⁴
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami – zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2-krotnie silniejsze, a PT 2,4-krotnie bardziej wydłużony³⁵

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza krwi, nie należy oczekiwać, że lek będzie podlegał dializie.³⁶

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.³⁷

Brak jest danych klinicznych dotyczących dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego < 50 mL/min/1,73 m²).³⁸

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U dorosłych pacjentów otrzymujących rywaroksaban w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) w dawce 20 mg raz na dobę, średnia geometryczna stężenia leku w osoczu wynosiła:

• 2-4 godziny po podaniu (w przybliżeniu stężenie maksymalne): 215 mcg/L (90% przedział ufności: 22-535 mcg/L)³⁹
• około 24 godziny po podaniu (stężenie minimalne): 32 mcg/L (90% przedział ufności: 6-239 mcg/L)⁴⁰

U dzieci i młodzieży z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, co prowadziło do ekspozycji podobnej jak u dorosłych pacjentów z ZŻG otrzymujących dawkę 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężeń (90% przedział) w odstępach czasowych pobierania próbek reprezentujących w przybliżeniu maksymalne i minimalne stężenia w okresie między dawkami, zostały przedstawione w danych źródłowych w formie tabeli.⁴¹