Właściwości farmakodynamiczne rywaroksabanu

Rywaroksaban należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako substancje przeciwzakrzepowe, będąc bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa (kod ATC: B01AF01). Lek występuje w postaci tabletek powlekanych zawierających 20 mg substancji czynnej.¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban charakteryzuje się wysoką selektywnością działania jako bezpośredni inhibitor czynnika Xa, wykazując biodostępność po podaniu doustnym. Jego działanie polega na hamowaniu aktywności czynnika Xa, co prowadzi do przerwania zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia krwi. W efekcie dochodzi do zahamowania zarówno wytwarzania trombiny, jak i powstawania zakrzepu. Istotną cechą mechanizmu działania jest fakt, że rywaroksaban nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowanego czynnika II) oraz nie wykazano jego wpływu na płytki krwi.²

Działanie farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że u ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa przez rywaroksaban wykazuje zależność od dawki. Lek wpływa na czas protrombinowy (PT) również w sposób zależny od dawki. Szczególnie istotna jest obserwacja, że podczas oznaczania z użyciem odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja między czasem protrombinowym a stężeniem rywaroksabanu w osoczu krwi, co potwierdza współczynnik korelacji r wynoszący 0,98.³

Należy podkreślić, że zastosowanie innych odczynników niż Neoplastin może prowadzić do uzyskania odmiennych wyników. Wartości czasu protrombinowego powinny być podawane w sekundach, ponieważ wskaźnik INR jest skalibrowany i zwalidowany wyłącznie dla kumaryn i nie może być stosowany do oceny działania innych leków przeciwzakrzepowych.⁴

Właściwości farmakodynamiczne w różnych wskazaniach

Pacjenci z zakrzepicą żył głębokich i zatorowością płucną

U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w celu leczenia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobiegania nawrotom tych stanów, obserwuje się charakterystyczne wartości czasu protrombinowego. Dla 5/95 percentyli wyniku PT (z użyciem odczynnika neoplastyny) mierzonego w czasie maksymalnego działania leku (2-4 godziny po przyjęciu) wartości wynoszą:

• dla dawki 15 mg dwa razy na dobę: od 17 do 32 sekund
• dla dawki 20 mg raz na dobę: od 15 do 30 sekund

Natomiast w punkcie minimalnego stężenia leku:

• dla dawki 15 mg dwa razy na dobę (8-16 godzin po przyjęciu): od 14 do 24 sekund
• dla dawki 20 mg raz na dobę (18-30 godzin po przyjęciu): od 13 do 20 sekund

⁵

Pacjenci z migotaniem przedsionków

W grupie pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy otrzymują rywaroksaban w celu zapobiegania udarowi i zatorowości obwodowej, wartości czasu protrombinowego przedstawiają się następująco:

• u pacjentów leczonych dawką 20 mg raz na dobę, w momencie maksymalnego działania leku (1-4 godziny po przyjęciu): od 14 do 40 sekund (dla 5/95 percentyla)
• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, leczonych dawką 15 mg raz na dobę, w momencie maksymalnego działania: od 10 do 50 sekund

W punkcie minimalnego stężenia leku (16-36 godzin po przyjęciu):

• u pacjentów leczonych dawką 20 mg raz na dobę: od 12 do 26 sekund
• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, leczonych dawką 15 mg raz na dobę: również od 12 do 26 sekund

⁶

Odwracanie działania farmakodynamicznego

W badaniu klinicznym dotyczącym możliwości odwracania efektu farmakodynamicznego rywaroksabanu u zdrowych dorosłych ochotników (n=22), analizowano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC):

• PCC trójczynnikowego (zawierającego czynniki II, IX i X) – skracającego średnie wartości PT (oznaczane przy użyciu odczynnika Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut
• PCC czteroczynnikowego (zawierającego czynniki II, VII, IX i X) – skracającego PT o około 3,5 sekundy

Warto odnotować, że w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny.⁷

Inne parametry koagulologiczne

Rywaroksaban wpływa również na inne parametry koagulologiczne, takie jak czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest, powodując ich wydłużenie w sposób zależny od dawki. Należy jednak podkreślić, że badania te nie są zalecane do rutynowej oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w praktyce klinicznej.⁸

W codziennej praktyce klinicznej nie ma konieczności monitorowania parametrów układu krzepnięcia podczas standardowego leczenia rywaroksabanem. Jednakże w przypadkach, gdy istnieje wskazanie kliniczne, możliwe jest oznaczenie stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁹

Właściwości farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej wykazano, że parametry koagulologiczne takie jak PT (z użyciem odczynnika neoplastynowego), aPTT oraz oznaczenie anty-Xa (wykonane za pomocą kalibrowanego testu ilościowego) wykazują ścisłą korelację ze stężeniem rywaroksabanu w osoczu. Szczególnie istotna jest korelacja między stężeniem anty-Xa a stężeniem w osoczu, która ma charakter liniowy z nachyleniem bliskim 1, chociaż mogą występować indywidualne rozbieżności z wyższymi lub niższymi wartościami anty-Xa w porównaniu z odpowiednimi stężeniami w osoczu.¹⁰

Podobnie jak u dorosłych, u dzieci i młodzieży nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów krzepnięcia podczas standardowej terapii rywaroksabanem. Jednakże, jeśli występują wskazania kliniczne, możliwe jest oznaczenie stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanych ilościowych testów anty-Xa wyrażonych w mcg/L.¹¹

Przy stosowaniu testu anty-Xa do ilościowego określenia stężenia rywaroksabanu w osoczu u dzieci należy uwzględnić dolną granicę oznaczalności testu. Istotne jest przy tym, że nie ustalono dotychczas progu stężenia rywaroksabanu, który byłby jednoznacznie związany z wystąpieniem zdarzeń dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa terapii.¹²