Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa rywaroksabanu

W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, które obejmowały standardowe testy farmakologiczne, toksykologiczne oraz reprodukcyjne. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek rywaroksabanu zaobserwowano efekty, które były przede wszystkim związane z nasilonym działaniem farmakodynamicznym substancji czynnej. W modelach na szczurach, przy ekspozycji na poziomach mających znaczenie kliniczne, stwierdzono istotne zwiększenie stężeń immunoglobulin IgG i IgA w osoczu.²

Wpływ na płodność i reprodukcję

Przeprowadzone badania nad wpływem rywaroksabanu na rozrodczość wykazały, że substancja nie wpływa na płodność zarówno samców, jak i samic szczurów.³ Zaobserwowano natomiast toksyczny wpływ na reprodukcję, który był bezpośrednio związany z farmakologicznym mechanizmem działania rywaroksabanu jako leku przeciwzakrzepowego. Głównym objawem tego wpływu były powikłania krwotoczne.⁴

Wpływ na rozwój zarodka i płodu

Przy ekspozycji na stężenia rywaroksabanu o znaczeniu klinicznym w modelach zwierzęcych odnotowano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu. Do zaobserwowanych skutków należały:

• Poronienia – przedwczesne zakończenie ciąży
• Zaburzenia procesu kostnienia – zarówno opóźnione, jak i przyspieszone
• Zmiany wątrobowe – charakteryzujące się mnogimi, białawymi plamkami
• Zwiększona częstość występowania typowych wad rozwojowych
• Zmiany w łożysku – wpływające na funkcję tego organu

Powyższe skutki wskazują na istotny wpływ rywaroksabanu na procesy embriogenezy przy ekspozycji odpowiadającej dawkom terapeutycznym.⁵

Badania przed- i pourodzeniowe

W badaniach oceniających wpływ rywaroksabanu w okresie przed- i pourodzeniowym u szczurów, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa w grupach, w których stosowano dawki toksyczne dla samic. Wynik ten sugeruje, że toksyczność matczyna może pośrednio wpływać na rozwój i przeżywalność młodych osobników.⁶

Badania u młodych osobników

Przeprowadzono również specjalistyczne badania oceniające wpływ rywaroksabanu na młode szczury. Badania te trwały do 3 miesięcy, a podawanie leku rozpoczynano od 4. dnia po urodzeniu. Główną obserwacją w tych badaniach był niezależny od wielkości dawki wzrost krwawienia okołoporodowego. Jest to efekt zgodny z mechanizmem działania przeciwzakrzepowego badanej substancji. Co istotne, w badaniach tych nie stwierdzono dowodów na toksyczne działanie rywaroksabanu na konkretne narządy docelowe u młodych osobników.⁷

Pozostałe badania przedkliniczne

Oprócz wyżej wymienionych badań, profil bezpieczeństwa rywaroksabanu oceniano również w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych obejmujących:

• Toksyczność po podaniu jednokrotnym – oceniającą ostre efekty toksyczne
• Fototoksyczność – badającą potencjalną toksyczność wywołaną ekspozycją na światło
• Genotoksyczność – analizującą potencjalne uszkodzenia DNA
• Potencjalne działanie rakotwórcze – oceniające możliwość indukcji nowotworów

W żadnym z tych badań nie wykazano szczególnych zagrożeń dla człowieka przy stosowaniu rywaroksabanu w dawkach terapeutycznych.⁸