Właściwości farmakokinetyczne
Rivaroxaban Medreg 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, składnik aktywny produktu Rivaroxaban Medreg 15 mg, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego skuteczność kliniczną oraz bezpieczeństwo stosowania. Poniższa analiza przedstawia szczegółowe informacje dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji rywaroksabanu, z uwzględnieniem różnic w poszczególnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie i biodostępność

Rywaroksaban wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces wchłaniania charakteryzuje się prawie całkowitą absorpcją substancji czynnej, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla mniejszych dawek (2,5 mg i 10 mg), niezależnie od stanu poposiłkowego.²

W przypadku wyższych dawek, w tym 15 mg i 20 mg, zaobserwowano zmniejszony stopień wchłaniania na czczo. Dla tabletki 20 mg biodostępność określono na poziomie 66% przy podaniu na czczo. Natomiast przyjmowanie leku z posiłkiem znacząco zwiększa biodostępność – odnotowano wzrost średniej wartości AUC o 39% w porównaniu z przyjmowaniem na czczo dla dawki 20 mg. Z tego względu rywaroksaban w dawkach 15 mg i 20 mg powinien być przyjmowany podczas posiłku.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje liniowość do dawki około 15 mg przy podaniu na czczo. Po posiłku dawki 10 mg, 15 mg i 20 mg charakteryzują się proporcjonalnością względem dawki. Przy wyższych dawkach obserwuje się ograniczone rozpuszczanie i wchłanianie, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i szybkością absorpcji wraz ze zwiększeniem dawki.⁴

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu określa się jako umiarkowaną, ze współczynnikiem zmienności (CV%) wynoszącym od 30% do 40%.⁵

Wpływ miejsca uwalniania na wchłanianie

Istotnym aspektem farmakokinetyki rywaroksabanu jest zależność wchłaniania od miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym. Badania wykazały, że uwalnianie substancji w proksymalnym odcinku jelita cienkiego skutkuje zmniejszeniem AUC o 29% i Cmax o 56% w porównaniu z podaniem w postaci tabletki. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i obniżonej ekspozycji na lek.⁶

W przypadku konieczności alternatywnego podania leku, stwierdzono porównywalną biodostępność (AUC i Cmax) dla dawki 20 mg rywaroksabanu podanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy, w porównaniu z całą tabletką. Wyniki te mogą mieć zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu.⁷

Specyfika wchłaniania u dzieci i młodzieży

U dzieci rywaroksaban jest podawany podczas lub bezpośrednio po karmieniu lub przyjmowaniu pokarmu, wraz z typową porcją płynu, co zapewnia niezawodne dawkowanie. Podobnie jak u dorosłych, lek jest łatwo wchłaniany po podaniu doustnym w postaci tabletek. Należy zaznaczyć, że nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym dzieciom, w związku z czym całkowita biodostępność rywaroksabanu w tej grupie pacjentów pozostaje nieznana.⁸

U pacjentów pediatrycznych zaobserwowano spadek względnej biodostępności dla rosnących dawek (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała), co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet przy przyjmowaniu razem z posiłkiem. Zgodnie z zaleceniami, tabletki Rivaroxaban Medreg 15 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem.⁹

Dystrybucja w organizmie

Rywaroksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza u ludzi, wynoszącym od 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest określana jako umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹⁰

W populacji pediatrycznej brak jest dostępnych danych dotyczących wiązania rywaroksabanu z białkami osocza oraz danych farmakokinetycznych po podaniu dożylnym. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss), oszacowana za pomocą modelowania populacyjnego PK u dzieci (w wieku od 0 do < 18 lat) po doustnym podaniu rywaroksabanu, zależy od masy ciała i można ją opisać za pomocą funkcji allometrycznej. Dla pacjenta o masie ciała 82,8 kg średnia wartość Vss wynosi 113 L.¹¹

Metabolizm i eliminacja leku

U dorosłych pacjentów około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.¹²

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy układu cytochromu P450, głównie CYP3A4 i CYP2J2, a także w przemianach niezależnych od CYP. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują:

• oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• hydrolizę wiązań amidowych

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).¹³

W osoczu ludzkim rywaroksaban występuje głównie w niezmienionej postaci, bez obecności głównych czy aktywnych krążących metabolitów. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹⁴

Okres półtrwania w fazie eliminacji różni się w zależności od sposobu podania i wieku pacjenta:

• Po dożylnym podaniu dawki 1 mg – około 4,5 godziny
• Po doustnym podaniu u młodych osób – od 5 do 9 godzin
• Po doustnym podaniu u osób w podeszłym wieku – od 11 do 13 godzin

Eliminacja rywaroksabanu po podaniu doustnym jest ograniczana szybkością wchłaniania.¹⁵

Specyfika metabolizmu i eliminacji u dzieci

W przypadku populacji pediatrycznej brak jest danych specyficznych dotyczących metabolizmu oraz danych farmakokinetycznych po podaniu dożylnym. Klirens (CL) oszacowany na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej u dzieci (w wieku od 0 do < 18 lat) po doustnym podaniu rywaroksabanu zależy od masy ciała i można go opisać za pomocą funkcji allometrycznej. Dla pacjenta o masie ciała 82,8 kg średnia wartość CL wynosi 8 L/h.¹⁶

Średnie geometryczne wartości okresów półtrwania (t1/2), oszacowane za pomocą modelowania farmakokinetyki populacyjnej, wykazują tendencję malejącą wraz z wiekiem i wahają się w następujących zakresach:

• Młodzież – około 4,2 h
• Dzieci w wieku 2-12 lat – około 3 h
• Dzieci w wieku 0,5-< 2 lat – około 1,9 h
• Dzieci w wieku poniżej 0,5 roku – około 1,6 h

Ta tendencja spadkowa świadczy o różnicach w procesach eliminacji leku w zależności od wieku pacjenta pediatrycznego.¹⁷

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ płci na farmakokinetykę

U dorosłych pacjentów nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy osobami płci męskiej i żeńskiej. Podobnie analizy eksploracyjne nie wykazały znaczących różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi obu płci.¹⁸

Wpływ wieku na farmakokinetykę

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z młodszymi osobami. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe, co wynika głównie ze zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic, modyfikacja dawkowania w tej grupie wiekowej nie jest wymagana.¹⁹

Wpływ masy ciała na farmakokinetykę

U dorosłych pacjentów ekstremalne wartości masy ciała (< 50 kg lub > 120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga korekty dawkowania.²⁰

W przypadku dzieci, dawkowanie rywaroksabanu jest oparte na masie ciała. Analizy eksploracyjne nie wykazały istotnego wpływu niedowagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban w populacji pediatrycznej.²¹

Różnice między grupami etnicznymi

W populacji dorosłych pacjentów nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice rywaroksabanu pomiędzy osobami rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.²²

Podobnie, w populacji pediatrycznej analizy eksploracyjne nie wykazały znaczących różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi japońskimi, chińskimi lub pochodzącymi z innych krajów azjatyckich w porównaniu z ogólną populacją dzieci i młodzieży.²³

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z marskością wątroby i towarzyszącymi zaburzeniami jej czynności obserwuje się zmiany w farmakokinetyce rywaroksabanu, których nasilenie zależy od stopnia upośledzenia funkcji wątroby:

• Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych
  • Średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu
  • Wartości porównywalne do zdrowej grupy kontrolnej
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników
  • Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa
  • Zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
  • Silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa (2,6-krotnie) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami
  • Wydłużenie PT 2,1-krotnie
  • Większa podatność na działanie rywaroksabanu – bardziej strome nachylenie krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT

Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child Pugh.²⁴

Dane farmakokinetyczne u pacjentów w warunkach klinicznych

U dorosłych pacjentów otrzymujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich, średnie geometryczne stężenia (90% przedział ufności) wynoszą:

• 2-4 godziny po podaniu dawki (reprezentujące maksymalne stężenie): 215 (22-535) mcg/L
• około 24 godziny po podaniu dawki (reprezentujące minimalne stężenie): 32 (6-239) mcg/L

Stężenia te odzwierciedlają zakres maksymalnych i minimalnych wartości w okresie pomiędzy kolejnymi dawkami.²⁵

W populacji pediatrycznej z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymującej rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, stężenia leku są porównywalne do ekspozycji obserwowanej u dorosłych pacjentów z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) leczonych dawką 20 mg raz na dobę.²⁶