Mechanizm działania Rivaroksabanu

Rywaroksaban stanowi wysokoselektywny, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, który charakteryzuje się dobrą biodostępnością po podaniu doustnym. Jego działanie farmakologiczne opiera się na przerywaniu kaskady krzepnięcia krwi poprzez hamowanie aktywności czynnika Xa. Blokowanie tego kluczowego elementu kaskady koagulacji wpływa zarówno na wewnątrz- jak i zewnątrzpochodną drogę krzepnięcia, co w konsekwencji hamuje wytwarzanie trombiny oraz powstawanie zakrzepu. Warto podkreślić, że rywaroksaban nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowanego czynnika II), a ponadto nie wykazano jego wpływu na płytki krwi.¹

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na parametry krzepnięcia

Działanie rywaroksabanu na aktywność czynnika Xa ma charakter wyraźnie zależny od dawki. Lek wpływa również na czas protrombinowy (PT) w sposób proporcjonalny do zastosowanej dawki. Badania wykazały ścisłą korelację między stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi a wynikami PT przy użyciu odczynnika Neoplastin (współczynnik korelacji r=0,98). Należy jednak zaznaczyć, że zastosowanie innych odczynników może prowadzić do uzyskania odmiennych wyników. Istotne jest, aby odczyt wartości PT podawać w sekundach, ponieważ wskaźnik INR został skalibrowany i zwalidowany wyłącznie dla kumaryn i nie można go stosować do oceny działania innych antykoagulantów, w tym rywaroksabanu.²

Rywaroksaban wydłuża również w sposób zależny od dawki czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz parametr HepTest, jednakże badania te nie są zalecane do oceny działania farmakodynamicznego leku w praktyce klinicznej.³

Parametry PT u pacjentów z zakrzepicą żył głębokich i zatorowością płucną

U pacjentów leczonych rywaroksabanem z powodu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz w ramach profilaktyki nawrotów, wartości PT (mierzone za pomocą odczynnika Neoplastin) wykazują charakterystyczne zakresy w zależności od dawkowania i czasu od przyjęcia leku:

• Dla dawki 15 mg dwa razy na dobę, w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (okres największego działania leku), wartości 5/95 percentyla PT wynosiły od 17 do 32 sekund.⁴
• Dla dawki 20 mg raz na dobę, w tym samym okresie, wartości te mieściły się w zakresie od 15 do 30 sekund.⁵
• W punkcie minimalnym (8-16 godzin po przyjęciu tabletki) dla dawki 15 mg dwa razy na dobę, wartości 5/95 percentyla PT wynosiły od 14 do 24 sekund.⁶
• W punkcie minimalnym (18-30 godzin po przyjęciu tabletki) dla dawki 20 mg raz na dobę, wartości te mieściły się w przedziale od 13 do 20 sekund.⁷

Parametry PT u pacjentów z migotaniem przedsionków

U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, otrzymujących rywaroksaban w celu zapobiegania udarowi i zatorowości obwodowej, zaobserwowano następujące zakresy wartości PT:

• Dla dawki 20 mg raz na dobę, w okresie 1-4 godzin po przyjęciu tabletki (moment największego działania), wartości 5/95 percentyla PT wynosiły od 14 do 40 sekund.⁸
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, leczonych dawką zmniejszoną do 15 mg raz na dobę, wartości te mieściły się w zakresie od 10 do 50 sekund.⁹
• W punkcie minimalnym (16-36 godzin po przyjęciu tabletki) zarówno u pacjentów leczonych dawką 20 mg raz na dobę, jak i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych dawką 15 mg raz na dobę, wartości 5/95 percentyla PT wynosiły od 12 do 26 sekund.¹⁰

Odwracanie działań farmakodynamicznych

W badaniu klinicznym oceniającym możliwości odwracania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22), porównano skuteczność dwóch różnych rodzajów koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) po podaniu jednokrotnych dawek (50 j.m./kg):

• Trójczynnikowy PCC (zawierający czynniki II, IX i X) skracał średnie wartości PT (mierzone odczynnikiem Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut.¹¹
• Czteroczynnikowy PCC (zawierający czynniki II, VII, IX i X) powodował skrócenie PT o około 3,5 sekundy.¹²

Warto zauważyć, że pomimo słabszego wpływu na PT, trójczynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny w porównaniu z czteroczynnikowym PCC.¹³

Monitorowanie parametrów krzepnięcia podczas terapii

Pacjenci dorośli

Podczas standardowego leczenia rywaroksabanem u dorosłych pacjentów nie ma konieczności rutynowego monitorowania parametrów układu krzepnięcia. Jednak w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych, stężenie rywaroksabanu może zostać zmierzone za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.¹⁴

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży obserwuje się ścisłą korelację między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a wynikami testów PT (z zastosowaniem odczynnika neoplastynowego), aPTT oraz oznaczeń anty-Xa (przy użyciu kalibrowanego testu ilościowego). Szczególnie istotna jest liniowa korelacja między stężeniem anty-Xa a stężeniem leku w osoczu, charakteryzująca się nachyleniem bliskim 1. Należy jednak pamiętać, że mogą wystąpić indywidualne rozbieżności, przejawiające się wyższymi lub niższymi wartościami anty-Xa w porównaniu z odpowiednimi stężeniami rywaroksabanu w osoczu.¹⁵

Podobnie jak u dorosłych, rutynowe monitorowanie parametrów krzepnięcia podczas leczenia klinicznego rywaroksabanem u dzieci nie jest konieczne. W przypadku wskazań klinicznych stężenie rywaroksabanu można oznaczyć za pomocą skalibrowanych ilościowych testów anty-Xa, wyrażając wynik w mcg/L.¹⁶

W przypadku stosowania testu anty-Xa do ilościowego określenia stężenia rywaroksabanu w osoczu u dzieci, istotne jest uwzględnienie dolnej granicy oznaczalności testu. Warto zauważyć, że nie ustalono progowych wartości stężenia leku, które byłyby jednoznacznie powiązane z efektywnością terapeutyczną lub bezpieczeństwem stosowania.¹⁷

Klasyfikacja farmakologiczna

Rywaroksaban należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako substancje przeciwzakrzepowe, będąc przedstawicielem podgrupy bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa. Zgodnie z międzynarodową klasyfikacją ATC przypisano mu kod B01AF01.¹⁸