Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban podlega metabolizmowi przez układ enzymatyczny cytochromu P450, głównie izoenzym CYP3A4, a także jest substratem dla transportera glikoproteiny P (P-gp). Interakcje z lekami wpływającymi na te szlaki metaboliczne mogą mieć istotne znaczenie kliniczne, szczególnie u pacjentów z grup wysokiego ryzyka lub zaburzeniami czynności nerek. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji rywaroksabanu z różnymi grupami leków.¹

Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P

Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp prowadzą do znaczącego wzrostu stężenia rywaroksabanu w osoczu. Jednoczesne podanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę) lub rytonawiru (600 mg 2 razy na dobę) skutkuje 2,6-/2,5-krotnym zwiększeniem średniego AUC dla rywaroksabanu oraz 1,7-/1,6-krotnym zwiększeniem średniego stężenia maksymalnego (Cmax), co wiąże się ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego i zwiększeniem ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze z grupy azoli o działaniu ogólnoustrojowym (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitory HIV-proteazy.²

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 i P-gp powodują mniejszy, ale nadal klinicznie istotny wzrost stężenia rywaroksabanu:

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor P-gp – prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,4-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta zazwyczaj nie jest klinicznie istotna u większości pacjentów, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.³
• Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp – powoduje 1,3-krotne zwiększenie średniego AUC i Cmax rywaroksabanu. Wpływ ten jest szczególnie istotny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:
  • U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna powoduje 1,8-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax
  • U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadzi do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax

  Działanie erytromycyny ma charakter addytywny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁴

• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Ta interakcja zazwyczaj nie jest klinicznie istotna u większości pacjentów, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek.⁵

Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące dronedaronu, należy unikać jego jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁶

Leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne zastosowanie enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) i rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) wykazuje addytywne działanie hamujące na aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu.⁷

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów jednocześnie przyjmujących inne leki przeciwzakrzepowe ze względu na znacząco zwiększone ryzyko krwawienia.⁸

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i inhibitory agregacji płytek krwi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z NLPZ i inhibitorami agregacji płytek wymaga zachowania ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia:⁹

• Naproksen (500 mg) – jednoczesne stosowanie z rywaroksabanem (15 mg) nie powoduje klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, jednak u niektórych pacjentów może wystąpić nasilenie działania farmakodynamicznego.¹⁰
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) – nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z rywaroksabanem.¹¹
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) – nie wywołuje interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale u części pacjentów może powodować znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie koreluje z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹²

Selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

Jednoczesne stosowanie SSRI/SNRI z rywaroksabanem może zwiększać ryzyko krwawienia ze względu na wpływ tych leków na płytki krwi. W badaniach klinicznych obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne, klinicznie istotnych krwawień podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem.¹³

Interakcje z warfaryną

Zmiana leczenia z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę powoduje więcej niż addytywne zwiększenie czasu protrombinowego/INR (Neoplastin). W przypadku kontroli działania farmakodynamicznego podczas zmiany leczenia:¹⁴

• Podczas przejścia z warfaryny na rywaroksaban można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na te badania warfaryna nie ma wpływu. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywaroksabanu.¹⁵
• Podczas przejścia z rywaroksabanu na warfarynę, pomiar INR można wykonać przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po poprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ w tym punkcie czasowym rywaroksaban ma minimalny wpływ na wynik badania.¹⁶

Między warfaryną a rywaroksabanem nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych.¹⁷

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia leku w osoczu, co potencjalnie zmniejsza skuteczność terapeutyczną:

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) powoduje zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu o około 50%, ze zmniejszeniem jego działania farmakodynamicznego.¹⁸
• Inne silne induktory CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca zwyczajnego) mogą również prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu.¹⁹

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle monitorowany pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.²⁰

Inne interakcje lekowe

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z następującymi lekami:²¹

• Midazolam (substrat CYP3A4)
• Digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyna (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Nie stwierdzono również interakcji z pokarmem o znaczeniu klinicznym.²²

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia (PT, APTT, HepTest), zgodnie z jego mechanizmem działania jako bezpośredniego inhibitora czynnika Xa.²³

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Chociaż bezpośrednie interakcje farmakokinetyczne między rywaroksabanem a alkoholem nie zostały szczegółowo udokumentowane w dostarczonych danych źródłowych, należy uwzględnić potencjalne ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem tych substancji.

Alkohol może wpływać na układ krzepnięcia poprzez kilka mechanizmów:

• Ostre spożycie alkoholu w dużych ilościach może hamować agregację płytek krwi i wydłużać czas krwawienia
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może zaburzać syntezę czynników krzepnięcia w wątrobie
• Alkohol może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych i zwiększać ryzyko krwawienia, szczególnie z przewodu pokarmowego

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu rywaroksabanu i alkoholu, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia, zaburzeniami czynności wątroby lub innymi czynnikami ryzyka związanymi z krwawieniem. Zaleca się umiarkowane spożycie alkoholu lub jego unikanie podczas terapii rywaroksabanem.

Tabela interakcji z rywaroksabanem