Właściwości farmakokinetyczne
Rivaroxaban Bayer 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu charakteryzują się kompleksowym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, ze specyficznymi cechami wyróżniającymi ten lek spośród innych antykoagulantów. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych rywaroksabanu z uwzględnieniem różnic w poszczególnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces wchłaniania jest niemal całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od tego, czy lek jest przyjmowany na czczo czy z posiłkiem. Spożywanie pokarmu nie wpływa na wartości AUC ani Cmax przy dawkach 2,5 mg i 10 mg, dlatego rywaroksaban w tych dawkach może być przyjmowany zarówno w trakcie posiłku, jak i niezależnie od niego.²

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje niemal liniowy charakter w zakresie dawek do około 15 mg podawanych raz na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co przejawia się zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Efekt ten jest bardziej zauważalny w stanie na czczo niż po posiłku. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%, z wyjątkiem okresu okołooperacyjnego (dzień zabiegu chirurgicznego i dzień następny), kiedy zmienność wartości ekspozycji jest znacznie wyższa (70%).³

Istotnym aspektem wpływającym na wchłanianie rywaroksabanu jest miejsce jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu był uwalniany w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu, gdy rywaroksaban jest uwalniany w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu nie zaleca się podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do ograniczonego wchłaniania i w konsekwencji zmniejszonej ekspozycji na lek.⁴

W badaniach porównawczych wykazano, że biodostępność (AUC i Cmax) 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy z następnie przyjętym płynnym posiłkiem była porównywalna do biodostępności całej tabletki. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek leku.⁵

Dystrybucja

Rywaroksaban wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza u ludzi, sięgający 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana – objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję tkankową leku.⁶

Metabolizm i eliminacja

Proces eliminacji rywaroksabanu odbywa się kilkoma drogami. Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁷

Metabolizm rywaroksabanu zachodzi przy udziale enzymów CYP3A4, CYP2J2 oraz poprzez przemiany niezależne od układu cytochromu P450. Główne szlaki biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).⁸

Warto podkreślić, że rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co pozwala klasyfikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Natomiast po doustnym podaniu, eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób oraz od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Różnice związane z płcią

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej, co oznacza, że płeć nie wpływa znacząco na działanie leku i nie wymaga modyfikacji dawkowania.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe, co wynika głównie ze zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Obserwowane różnice nie uzasadniają jednak modyfikacji dawkowania wyłącznie na podstawie wieku.¹¹

Różnice w masie ciała

Dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Taka skala różnic nie wymaga dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta.<sup data-drug="Rivaroxaban Bayer" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>12

Różnice etniczne

W badaniach nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej. Różnice etniczne nie wpływają zatem na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu.¹³

Zaburzenie czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu jest zróżnicowany w zależności od stopnia upośledzenia funkcji tego narządu:

• U pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.¹⁴
• U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była jeszcze wyższa – 2,6-krotnie większa. U tych pacjentów, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.¹⁵
• Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁶

W porównaniu do zdrowych ochotników, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa (2,6-krotnie) oraz bardziej wydłużony PT (2,1-krotnie). Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wykazywali także większą podatność na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem a PT.¹⁷

Ze względu na obserwowane zmiany, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.¹⁸

Zaburzenie czynności nerek

Ekspozycja na rywaroksaban jest skorelowana ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co potwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek obserwowano następujące zmiany:

• Łagodne zaburzenie (klirens kreatyniny 50-80 mL/min): stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone 1,4-krotnie, a ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było 1,5-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników. PT był 1,3-krotnie bardziej wydłużony.¹⁹
• Umiarkowane zaburzenie (klirens kreatyniny 30-49 mL/min): stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone 1,5-krotnie, a ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było 1,9-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników. PT był 2,2-krotnie bardziej wydłużony.²⁰
• Ciężkie zaburzenie (klirens kreatyniny 15-29 mL/min): stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone 1,6-krotnie, a ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników. PT był 2,4-krotnie bardziej wydłużony.²¹

Brak jest danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza krwi (92-95%) nie należy oczekiwać, że lek będzie podlegał dializie.<sup data-drug="Rivaroxaban Bayer" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 22

Z uwagi na obserwowane zmiany farmakokinetyczne, nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 mL/min. Należy zachować ostrożność podczas stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.<sup data-drug="Rivaroxaban Bayer" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 23

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w ramach profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział ufności) mierzona w okresie od 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (co odpowiada w przybliżeniu maksymalnym i minimalnym stężeniom w przedziale dawkowania) wynosiła odpowiednio 101 (7-273) i 14 (4-51) µg/L.²⁴

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma farmakodynamicznymi (PD) punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę).²⁵

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. Natomiast dla PT, zwykle lepiej sprawdzał się model odcięcia liniowego. W zależności od tego, jakiego odczynnika użyto do oznaczenia PT, obserwowano znaczące różnice w nachyleniu krzywej.²⁶

Podczas stosowania odczynnika Neoplastin, wyjściowa wartość PT wynosiła 13 sekund, a nachylenie krzywej wynosiło około 3 do 4 sekund/(100 µg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań fazy II i III były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²⁷

U pacjentów poddawanych zabiegom operacyjnym obserwowano zmieniające się wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT, co wynikało z wpływu samego zabiegu na układ hemostazy. Przejawiało się to w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.²⁸

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Brak danych farmakokinetycznych dla tej grupy wiekowej.²⁹