Właściwości farmakodynamiczne rysperydonu

Rysperydon, substancja czynna produktu leczniczego Risperidone Grindeks, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki przeciwpsychotyczne” (kod ATC: N05AX08). Charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania i szerokim spektrum zastosowań klinicznych w różnych zaburzeniach psychicznych.¹

Mechanizm działania

Rysperydon jest wybiórczym antagonistą monoaminergicznym o unikatowych właściwościach farmakologicznych. Jego działanie opiera się na wysokim powinowactwie do receptorów serotoninergicznych 5-HT2 oraz dopaminergicznych D2. Dodatkowo rysperydon wykazuje powinowactwo do receptorów alfa1-adrenergicznych, a także, choć w mniejszym stopniu, do receptorów histaminergicznych H1 i receptorów alfa-2-adrenergicznych. Warto podkreślić, że substancja ta nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych.²

Pomimo silnego działania antagonistycznego wobec receptorów D2, co bezpośrednio koreluje z korzystnym wpływem na objawy wytwórcze schizofrenii, rysperydon w mniejszym stopniu ogranicza aktywność motoryczną i wywołuje katalepsję w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami. Zrównoważone ośrodkowe działanie antagonistyczne na receptory serotoninergiczne i dopaminergiczne przekłada się na zmniejszone ryzyko wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych. Dodatkowo, ta specyficzna charakterystyka farmakodynamiczna rozszerza spektrum działania terapeutycznego rysperydonu na objawy negatywne oraz zaburzenia afektywne często towarzyszące schizofrenii.³

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Schizofrenia

Skuteczność rysperydonu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w czterech badaniach klinicznych trwających od 4 do 8 tygodni, które objęły łącznie ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne DSM-IV dla schizofrenii. Badania te dostarczyły solidnych dowodów na skuteczność terapeutyczną tego leku w porównaniu z placebo i innymi komparatorami.⁴

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym stopniowo zwiększano dawkę rysperydonu do 10 mg na dobę (podawaną w dwóch dawkach podzielonych), wykazano wyższą skuteczność rysperydonu w porównaniu z placebo na podstawie wyników uzyskanych w Krótkiej Skali Oceny Psychiatrycznej (BPRS, Brief Psychiatric Rating Scale).⁵

Z kolei w 8-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, wykorzystującym cztery stałe dawki rysperydonu (2 mg, 6 mg, 10 mg i 16 mg na dobę, podawane dwa razy dziennie), wszystkie grupy otrzymujące rysperydon uzyskały lepsze wyniki w Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale) w porównaniu z grupą placebo.⁶

Kolejne 8-tygodniowe badanie, porównujące pięć stałych dawek rysperydonu (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy dziennie), wykazało lepsze wyniki w skali PANSS dla grup otrzymujących dawki 4 mg, 8 mg i 16 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą 1 mg rysperydonu na dobę.⁷

W 4-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, porównującym dwie stałe dawki rysperydonu (4 mg i 8 mg na dobę, podawane raz dziennie), obydwie grupy otrzymujące rysperydon osiągnęły lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z placebo. Wykazano poprawę zarówno w całkowitym wyniku PANSS, jak i w mierze odpowiedzi na leczenie, zdefiniowanej jako zmniejszenie całkowitego wyniku PANSS o ponad 20%. ^{20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS).”>8}

Skuteczność długoterminową oceniano również w badaniu obejmującym dorosłych pacjentów leczonych ambulatoryjnie, spełniających w większości kryteria DSM-IV dla schizofrenii i klinicznie stabilnych przez co najmniej 4 tygodnie w okresie przyjmowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci zostali zrandomizowani do grup otrzymujących rysperydon w dawce od 2 mg do 8 mg na dobę lub haloperydol, a następnie obserwowani przez 1-2 lata pod kątem wystąpienia nawrotów choroby. U pacjentów przyjmujących rysperydon stwierdzono znacząco dłuższy okres do wystąpienia nawrotu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi haloperydol.⁹

Epizody maniakalne w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność rysperydonu w monoterapii ostrych epizodów manii w przebiegu zaburzenia dwubiegunowego typu I została potwierdzona w trzech podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych na grupie około 820 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla tego zaburzenia.¹⁰

We wszystkich trzech badaniach wykazano, że rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (z dawką początkową 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg w jednym badaniu) był znacząco skuteczniejszy od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli zmiany wyniku w Skali Oceny Manii Younga (YMRS, Young Mania Rating Scale) w stosunku do wartości początkowej po 3 tygodniach leczenia.¹¹

Drugorzędowe wyniki skuteczności były zgodne z wynikami pierwszorzędowymi. Odsetek pacjentów, u których zaobserwowano zmniejszenie o co najmniej 50% łącznego wyniku YMRS w stosunku do wartości początkowej po 3 tygodniach leczenia, był znacząco większy w grupie rysperydonu niż w grupie placebo.¹²

Jedno z trzech badań obejmowało również grupę pacjentów otrzymujących haloperydol oraz zawierało 9-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Skuteczność rysperydonu utrzymywała się przez cały okres 9-tygodniowej terapii podtrzymującej. Zmiana w stosunku do wyniku początkowego w skali YMRS postępowała w trakcie badania i w 12. tygodniu leczenia była porównywalna dla rysperydonu i haloperydolu.¹³

Skuteczność w terapii skojarzonej manii

Skuteczność rysperydonu stosowanego w skojarzeniu ze środkami stabilizującymi nastrój w leczeniu ostrej manii została oceniona w dwóch trwających 3 tygodnie, podwójnie zaślepionych badaniach, obejmujących około 300 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzeń dwubiegunowych typu I.¹⁴

W pierwszym z badań stwierdzono, że rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z dawką początkową wynoszącą 2 mg na dobę, podawany w skojarzeniu z litem lub walproinianem, zapewniał lepsze wyniki terapeutyczne niż podawanie samego litu lub walproinianu. Efekt ten mierzono zmianą całkowitego wyniku w skali YMRS w 3. tygodniu względem wartości początkowej.¹⁵

W drugim badaniu rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z początkową dawką 2 mg na dobę, w skojarzeniu z litem, walproinianem lub karbamazepiną, początkowo nie wykazał większej skuteczności niż monoterapia tymi lekami w obniżaniu wyniku w skali YMRS. Jednakże, po przeprowadzeniu analizy post-hoc i wykluczeniu grupy otrzymującej karbamazepinę, stwierdzono, że rysperydon w skojarzeniu z litem lub walproinianem zapewniał większe obniżenie wyniku w skali YMRS w porównaniu z monoterapią tymi lekami.¹⁶

Niepowodzenie w wykazaniu wyższej skuteczności terapii skojarzonej z karbamazepiną można wyjaśnić indukcją klirensu rysperydonu i jego aktywnego metabolitu (9-hydroksyrysperydonu) pod wpływem karbamazepiny. Mechanizm ten prowadził do niższych, niż terapeutyczne, stężeń zarówno rysperydonu, jak i 9-hydroksyrysperydonu w organizmie pacjentów.¹⁷

Uporczywa agresja u pacjentów z otępieniem

Skuteczność rysperydonu w leczeniu Behawioralnych i Psychologicznych Objawów Demencji (BPSD, Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia) została potwierdzona w trzech podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach, przeprowadzonych z udziałem 1150 pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.¹⁸

BPSD obejmują szereg zaburzeń zachowania, takich jak agresja, pobudzenie, psychoza, nadmierna aktywność i zaburzenia afektywne. W jednym z badań zastosowano stałe dawki rysperydonu wynoszące 0,5 mg, 1 mg i 2 mg na dobę. W pozostałych dwóch badaniach zastosowano elastyczne dawkowanie w zakresie od 0,5 mg do 4 mg na dobę oraz od 0,5 mg do 2 mg na dobę.¹⁹

Wyniki badań wykazały statystycznie istotną i klinicznie znaczącą skuteczność rysperydonu w leczeniu agresji oraz mniej znaczącą, choć istotną, w leczeniu pobudzenia i psychozy u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Skuteczność terapeutyczną oceniano za pomocą Skali Oceny Zaburzeń Zachowania w Chorobie Alzheimera (BEHAVE-AD, Behavioural Pathology In Alzheimer’s Disease Rating Scale) oraz Skali Oceny Pobudzenia Cohen-Mansfielda (CMAI, Cohen-Mansfield Agitation Inventory).²⁰

Istotne jest, że efekt terapeutyczny rysperydonu był niezależny od wielu czynników, takich jak:

• wynik w Krótkiej Skali Oceny Stanu Psychicznego (MMSE, Mini-Mental State Examination), a tym samym od stopnia zaawansowania otępienia,
• uspokajające właściwości rysperydonu,
• obecność lub brak objawów psychotycznych,
• typ otępienia – związanego z chorobą Alzheimera, naczyniowego lub mieszanego.

²¹

Skuteczność u dzieci i młodzieży z zaburzeniami zachowania

Skuteczność rysperydonu w krótkotrwałym leczeniu zachowań destrukcyjnych została potwierdzona w dwóch podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych przeprowadzonych z udziałem 240 pacjentów w wieku od 5 do 12 lat.²²

Badania obejmowały dzieci i młodzież z diagnozą zaburzeń zachowania (DBD, Disruptive Behaviour Disorders) według kryteriów DSM-IV, które dodatkowo charakteryzowały się:

• graniczną funkcją intelektualną,
• łagodnym do umiarkowanego upośledzeniem psychicznym,
• zaburzeniami zdolności uczenia się.

²³

W obu badaniach wykazano, że rysperydon podawany w dawkach od 0,02 do 0,06 mg/kg masy ciała na dobę był znacząco skuteczniejszy od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim była zmiana wyniku w podskali Conduct Problem skali Nisongera (N-CBRF, Nisonger-Child Behaviour Rating Form) względem wartości początkowej, oceniana po 6 tygodniach leczenia.²⁴