Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu

Rysperydon, substancja czynna produktu Risperidone Grindeks, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne. Należy podkreślić, że rysperydon jest metabolizowany do aktywnego metabolitu 9-hydroksyrysperydonu, który wykazuje podobną aktywność farmakologiczną jak związek macierzysty. Łącznie tworzą one tzw. czynną frakcję przeciwpsychotyczną, odpowiedzialną za efekt terapeutyczny.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rysperydon ulega całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga stosunkowo szybko, w czasie 1-2 godzin od przyjęcia. Bezwzględna dostępność biologiczna rysperydonu po podaniu doustnym wynosi 70%, przy współczynniku zmienności (CV) wynoszącym 25%. Natomiast względna dostępność biologiczna rysperydonu uwolnionego z tabletki, w porównaniu z roztworem, sięga 94% (CV=10%).²

Istotne z punktu widzenia klinicznego jest to, że obecność pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania leku, co umożliwia podawanie rysperydonu zarówno podczas posiłków, jak i między nimi. Stan stacjonarny rysperydonu w organizmie u większości pacjentów osiągany jest już po 1 dniu stosowania. Dla 9-hydroksyrysperydonu stan stacjonarny występuje nieco później, bo w ciągu 4-5 dni regularnego przyjmowania leku.³

Dystrybucja

Rysperydon charakteryzuje się szybką dystrybucją w organizmie. Objętość dystrybucji mieści się w zakresie od 1 do 2 L/kg. W osoczu lek wiąże się przede wszystkim z dwoma białkami: albuminami oraz kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Stopień wiązania z białkami osocza jest wysoki i wynosi 90% dla rysperydonu oraz 77% dla jego aktywnego metabolitu 9-hydroksyrysperydonu.⁴

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm rysperydonu odbywa się głównie przy udziale enzymu CYP2D6, który przekształca go w 9-hydroksyrysperydon. Ten aktywny metabolit wykazuje właściwości farmakologiczne podobne do związku macierzystego. Istotnym aspektem jest polimorfizm genetyczny CYP2D6, który wpływa na szybkość metabolizmu rysperydonu:⁵

• Osoby intensywnie metabolizujące z udziałem CYP2D6 szybko przekształcają rysperydon do 9-hydroksyrysperydonu, co skutkuje niższym stężeniem związku macierzystego i wyższym stężeniem metabolitu
• Osoby słabo metabolizujące z udziałem CYP2D6 przekształcają rysperydon znacznie wolniej, co prowadzi do odmiennego profilu stężeń

Mimo różnic w stężeniach poszczególnych składników, farmakokinetyka całkowitej czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (rysperydon + 9-hydroksyrysperydon) jest podobna u osób intensywnie i słabo metabolizujących, zarówno po pojedynczej dawce, jak i przy dawkowaniu wielokrotnym.⁶

Oprócz hydroksylacji, rysperydon ulega również N-dealkilacji. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że rysperydon w stężeniach klinicznie istotnych nie wywiera znaczącego wpływu hamującego na metabolizm leków, których przemiany są katalizowane przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5.⁷

W ciągu tygodnia od podania doustnego, znaczna część dawki (70%) jest wydalana z moczem, natomiast 14% z kałem. W moczu rysperydon oraz 9-hydroksyrysperydon stanowią łącznie 35-45% podanej dawki, a pozostała część to nieaktywne metabolity.⁸

Okres półtrwania rysperydonu u pacjentów z psychozami po podaniu doustnym wynosi około 3 godziny. Natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji 9-hydroksyrysperydonu i całej czynnej frakcji przeciwpsychotycznej jest znacznie dłuższy i wynosi 24 godziny.⁹

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek terapeutycznych stężenie rysperydonu w osoczu wykazuje zależność proporcjonalną do dawki, co oznacza przewidywalny wzrost stężenia leku wraz ze zwiększaniem dawki.¹⁰

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych

Wiek

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów w podeszłym wieku po podaniu jednorazowej dawki rysperydonu doustnie występują istotne różnice w porównaniu z młodszymi osobami:¹¹

• Stężenie leku w osoczu jest wyższe średnio o 43%
• Okres półtrwania jest dłuższy o 38%
• Klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej jest mniejszy o 30%

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany parametrów farmakokinetycznych, których nasilenie zależy od stopnia niewydolności:¹²

• U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej wynosi około 48% wartości obserwowanej u młodych, zdrowych dorosłych
• U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej jest jeszcze bardziej obniżony i wynosi około 31% wartości u młodych, zdrowych dorosłych

Różnice dotyczą również okresu półtrwania czynnej frakcji przeciwpsychotycznej:¹³

• U młodych, zdrowych dorosłych: 16,7 godzin
• U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek: 24,9 godzin (około 1,5 razy dłuższy)
• U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek: 28,8 godzin (około 1,7 razy dłuższy)

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby całkowite stężenie rysperydonu w osoczu pozostaje w granicach normy, natomiast średnie stężenie wolnej (niezwiązanej z białkami) frakcji rysperydonu ulega zwiększeniu o 37,1%. Co istotne, klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji zarówno rysperydonu, jak i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie różnią się znacząco od wartości obserwowanych u młodych, zdrowych osób dorosłych.¹⁴

Populacja pediatryczna

Badania wykazały, że u dzieci i młodzieży właściwości farmakokinetyczne rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej są zbliżone do tych obserwowanych u dorosłych.¹⁵

Płeć, rasa i palenie tytoniu

Analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała istotnego wpływu takich czynników jak płeć, rasa czy palenie tytoniu na farmakokinetykę rysperydonu lub jego aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej.¹⁶