Właściwości farmakodynamiczne leku Ridlip

Ridlip należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07), a jego substancją czynną jest rozuwastatyna. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku, istotnych dla lekarzy stosujących terapię u pacjentów z zaburzeniami lipidowymi.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, kluczowego enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Podstawowym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, będąca narządem docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększaniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL. Dodatkowo lek hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, prowadząc do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL w organizmie.³

Działanie na profil lipidowy

Ridlip wykazuje wielokierunkowe działanie na profil lipidowy, które obejmuje:

• Zmniejszenie stężenia zwiększonej frakcji LDL-cholesterolu
• Redukcję stężenia cholesterolu całkowitego
• Obniżenie stężenia triglicerydów
• Zwiększenie stężenia frakcji HDL-cholesterolu

Dodatkowo lek powoduje zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I.⁴

Ridlip korzystnie wpływa również na współczynniki lipoproteinowe, zmniejszając wartości LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁵

Odpowiedź na dawkę leku

Poniżej przedstawiono tabelę ilustrującą reakcję na zastosowaną dawkę Ridlipu u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb, wyrażoną jako uśredniona zmiana procentowa w stosunku do wartości początkowych:

Parametry kinetyczne odpowiedzi klinicznej

Efekt terapeutyczny Ridlipu pojawia się szybko – działanie lecznicze osiągane jest już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Po 2 tygodniach stosowania leku pacjent uzyskuje około 90% maksymalnej odpowiedzi na leczenie. Pełna odpowiedź terapeutyczna występuje zwykle po 4 tygodniach i utrzymuje się przy kontynuacji terapii.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w hipercholesterolemii

Ridlip wykazuje skuteczność terapeutyczną u pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej. Skuteczność leku nie zależy od rasy, płci, wieku ani występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁷

Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).⁸

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki produktu korzystnie wpływały na stężenie lipidów i przyczyniały się do osiągnięcia przez pacjentów celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapeutyczny według zaleceń EAS (stężenie LDL-C <3 mmol/l) osiągnęło 33% pacjentów.⁹

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji pacjentów stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.¹⁰

Leczenie skojarzone

Wyniki badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wskazują na dodatkowe korzyści terapeutyczne płynące z jednoczesnego stosowania rozuwastatyny z innymi lekami modyfikującymi profil lipidowy:

• Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów niż monoterapia
• Stosowanie rozuwastatyny jednocześnie z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C

¹¹

Badanie METEOR – wpływ na miażdżycę subkliniczną

W badaniu METEOR (wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo), przeprowadzonym z udziałem 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% przez okres 10 lat w skali Framingham) i subkliniczną miażdżycą naczyń tętniczych (stwierdzoną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej CIMT – ang. Carotid Intima Media Thickness), stosowano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat.¹²

Średnie stężenie LDL-C u uczestników badania wynosiło 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl). Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p<0,0001)) dla placebo.¹³

Należy jednak zaznaczyć, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ponadto, ryzyko choroby wieńcowej w grupie pacjentów biorących udział w badaniu METEOR było małe i nie była to reprezentatywna grupa do stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg. Ta dawka powinna być przepisywana tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.¹⁴

Badanie JUPITER – wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym u 17 802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).¹⁵

Uczestnicy badania byli losowo przydzieleni do grupy stosującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.¹⁶

Analiza post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka złożonej z osób z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).¹⁸

Bezpieczeństwo stosowania w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:¹⁹

• Ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo)

²⁰

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były:²¹

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie z placebo)
• Zapalenia nosogardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie z rozuwastatyną, 6,9% w grupie z placebo)
• Ból mięśni (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna – dzieci i młodzież

Skuteczność rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną została potwierdzona w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym wzięło udział 176 pacjentów (97 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku 10-17 lat.²²

Badanie składało się z 12-tygodniowej, podwójnie zaślepionej, kontrolowanej placebo fazy, a następnie 40-tygodniowej, otwartej fazy, polegającej na zwiększaniu dawki rozuwastatyny. Pacjenci znajdowali się w II-V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera, a uczestniczące w badaniu dziewczęta miesiączkowały od co najmniej roku. Stosowano dawki 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę.²³

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a rozkład faz rozwojowych według skali Tannera był następujący: II – 17%, III – 18%, IV – 40%, V – 25%.²⁴

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się w zależności od dawki o: 38,3% (5 mg), 44,6% (10 mg) i 50,0% (20 mg) w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo.²⁵

Po zakończeniu 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²⁶

W trakcie 52 tygodni leczenia w ramach badania nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁷

Długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność rozuwastatyny u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zostały również ocenione w 2-letnim, otwartym badaniu klinicznym ze zwiększaniem dawki do dawki docelowej, przeprowadzonym u 198 dzieci w wieku 6-17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt).²⁸

Dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg raz na dobę, a u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg raz na dobę.²⁹

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl).³⁰

W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych (obliczone metodą najmniejszych kwadratów) wynosiło:³¹

• Od 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• Od 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• Od 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych zmiennych dotyczących lipidów i lipoprotein: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany wskazywały na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez cały 2-letni okres leczenia.³²

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.³³

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna – dzieci i młodzież

Rozuwastatyna była również badana w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania (cross-over). Oceniano w nim skuteczność leku w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo u 14 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³⁴

Badanie składało się z następujących faz:³⁵

• 4-tygodniowa czynna faza wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
• Faza cross-over (zmiany schematu leczenia), składająca się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, poprzedzonego lub następującego po nim okresem podawania placebo
• 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres udziału w badaniu.³⁶

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Stwierdzono również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń następujących parametrów:³⁷

• Cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• Cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)

Zaobserwowano także redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo.³⁸

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania rozuwastatyny w dawce 20 mg po wcześniejszym 6-tygodniowym stosowaniu placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia.³⁹

U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.⁴⁰

W długoterminowej obserwacji, podczas rozszerzonego, otwartego leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni u 9 pacjentów, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.⁴¹

W innym, otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki przeprowadzonym u 7 pacjentów w wieku 8-17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano zmniejszenie (względem wartości wyjściowych) następujących parametrów:⁴²

• LDL-C o 21,0%
• Cholesterolu całkowitego o 19,2%
• Cholesterolu nie-HDL o 21,0%

Uzyskane wyniki były spójne z obserwowanymi we wcześniej opisanym badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.⁴³

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.⁴⁴