Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ropinirolu

Ropinirol, składnik aktywny preparatu Requip, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym oceniającym jego bezpieczeństwo przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące wpływu na rozrodczość, potencjalnej toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości oraz parametrów farmakologii bezpieczeństwa.¹

Wpływ na rozrodczość

W badaniach nad płodnością u samic szczurów zaobserwowano, że ropinirol wywiera wpływ na proces implantacji zarodka. Efekt ten związany jest z obniżeniem stężenia prolaktyny przez ropinirol. Warto jednak podkreślić, że u ludzi prolaktyna nie jest niezbędna do prawidłowego zagnieżdżenia zarodka, co stanowi istotną różnicę międzygatunkową.²

Podawanie ropinirolu ciężarnym samicom szczurów w dawkach toksycznych dla organizmu matki skutkowało następującymi efektami teratogennymi:³

• Zmniejszenie masy ciała płodów przy dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę (średnie AUC u szczurów około 2-krotnie większe od największej wartości AUC podczas stosowania maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka – MRHD)
• Zwiększenie odsetka obumierania płodów przy dawce 90 mg/kg masy ciała na dobę (AUC około 3 razy większe od wartości przy MRHD)
• Wady wrodzone palców przy dawce 150 mg/kg masy ciała na dobę (AUC około 5 razy większe od wartości przy MRHD)

Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów przy dawce 120 mg/kg masy ciała na dobę (AUC około 4-krotnie większe od wartości przy MRHD). Również nie zaobserwowano wpływu na organogenezę u królików podczas podawania samego ropinirolu w dawce 20 mg/kg (9,5-krotność średniego Cmax u ludzi przy MRHD).⁴

Interesujące wyniki uzyskano badając interakcję ropinirolu z L-dopą u ciężarnych królików. Stosowanie ropinirolu w dawce 10 mg/kg (4,8-krotność średniego Cmax u ludzi przy MRHD) w połączeniu z doustnie podawaną L-dopą wiązało się z częstszym występowaniem i większym nasileniem wad wrodzonych palców u królików niż w przypadku podawania samej L-dopy.⁵

Profil toksyczności

Obserwowany profil toksyczności ropinirolu wynika bezpośrednio z jego mechanizmu działania jako agonisty receptorów dopaminowych i manifestuje się poprzez:⁶

• Zmiany zachowania
• Hipoprolaktynemię
• Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi
• Zwolnienie czynności serca
• Opadanie powiek
• Ślinienie się

W badaniach długoterminowych przy zastosowaniu najwyższej dawki ropinirolu (50 mg/kg masy ciała na dobę) u szczurów albinosów zaobserwowano degenerację siatkówki. Efekt ten był prawdopodobnie związany ze zwiększoną ekspozycją na światło u tych zwierząt, co stanowi zjawisko specyficzne dla tego gatunku i odmiany.⁷

Genotoksyczność

Przeprowadzono szereg szczegółowych badań potencjału genotoksycznego ropinirolu zarówno w układach in vitro, jak i in vivo. We wszystkich zastosowanych modelach eksperymentalnych nie wykazano genotoksycznego działania tej substancji.⁸

Rakotwórczość

Potencjał rakotwórczy ropinirolu oceniano w dwuletnich badaniach na myszach i szczurach, stosując dawki do 50 mg/kg masy ciała na dobę. W przypadku myszy nie stwierdzono żadnych efektów wskazujących na działanie rakotwórcze.⁹

U szczurów jedynymi zmianami związanymi ze stosowaniem ropinirolu były rozrost komórek Leydiga i gruczolak jądra. Zmiany te były wynikiem hipoprolaktynemii wywołanej przez ropinirol. Należy podkreślić, że obserwowane zmiany uważane są za zjawisko specyficzne gatunkowo dla szczurów i nie stanowią zagrożenia w kontekście klinicznego zastosowania ropinirolu u ludzi.¹⁰

Farmakologia bezpieczeństwa

W badaniach in vitro wykazano, że ropinirol wykazuje działanie hamujące na prądy warunkowane kanałem hERG, co potencjalnie mogłoby wpływać na repolaryzację mięśnia sercowego. Wartość IC50 dla tego efektu jest jednak 5-krotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu u pacjentów przyjmujących największą zalecaną dawkę terapeutyczną (24 mg na dobę). Daje to odpowiedni margines bezpieczeństwa w warunkach klinicznych.¹¹