Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Ramlolan

Produkt leczniczy Ramlolan zawiera dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę. Właściwości farmakokinetyczne obu substancji posiadają charakterystyczne cechy, które determinują ich stosowanie w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę parametrów farmakokinetycznych dla każdej z substancji czynnych.¹

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Wchłanianie

Ramipryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 1 godziny od momentu przyjęcia. Badania wykazały, że wskaźnik wchłaniania wynosi minimum 56% i co istotne, nie ulega znaczącym zmianom w obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu ramiprylu – ramiprylatu – po doustnym podaniu dawek 2,5 mg i 5 mg została określona na poziomie 45%. Ramiprylat, będący jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga stężenie maksymalne w osoczu po 2-4 godzinach od przyjęcia leku. Stan równowagi dynamicznej stężenia ramiprylatu w osoczu, przy dawkowaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, jest osiągany po około czterech dobach terapii.²

Dystrybucja

W zakresie wiązania z białkami osocza ramipryl wykazuje wysoki stopień wiązania – około 73% substancji wiąże się z białkami osocza. W przypadku ramiprylatu odsetek ten jest nieco niższy i wynosi około 56%.³

Metabolizm

Proces metabolizmu ramiprylu jest bardzo intensywny – substancja ta jest niemal całkowicie metabolizowana do swojej aktywnej formy – ramiprylatu. Pozostała część ulega przekształceniu do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.⁴

Eliminacja

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy, co wynika z silnego, wysycającego wiązania z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolnej dysocjacji z połączenia z tym enzymem. Ta właściwość skutkuje wydłużoną fazą końcowej eliminacji, przy bardzo małych stężeniach ramiprylatu w osoczu. Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu waha się w granicach 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg, natomiast jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek (1,25-2,5 mg). Ta różnica jest związana z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej, zarówno ramipryl jak i jego metabolity nie są wykrywane w mleku matki, jednakże efekt wielokrotnego podawania nie został w pełni poznany.⁵

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszone wydalanie ramiprylatu przez nerki. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co prowadzi do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu. Co więcej, stężenie to zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce ramiprylu. Metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu wskutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylu w osoczu. Jednakże maksymalne stężenia ramiprylatu u takich pacjentów nie różnią się od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁷

Laktacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu wynoszącej 10 mg, nie wykrywa się substancji w mleku matki. Należy jednak zaznaczyć, że skutek podawania wielokrotnych dawek nie jest w pełni poznany.⁸

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu został oceniony u 30 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek w zakresie 0,05-0,2 mg/kg masy ciała, ramipryl był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było osiągane po 2-3 godzinach. Istotne parametry farmakokinetyczne u dzieci to:

• Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01)
• Klirens ramiprylatu wykazuje również silną korelację z dawką (p < 0,001)
• Zarówno klirens jak i objętość dystrybucji zwiększają się wraz z wiekiem dzieci we wszystkich badanych dawkach

Porównując dawkowanie u dzieci i dorosłych stwierdzono, że dawka 0,05 mg/kg masy ciała u dzieci powoduje uzyskanie stężenia porównywalnego do obserwowanego u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Z kolei dawka 0,2 mg/kg masy ciała podawana dzieciom skutkuje uzyskaniem stężenia większego niż obserwowane u dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.⁹

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie, dystrybucja i wiązanie z białkami osocza

Amlodypina po doustnym podaniu dawek terapeutycznych charakteryzuje się dobrym wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 6-12 godzinach od podania, co różni się od szybkiej kinetyki ramiprylu. Całkowita biodostępność amlodypiny została oszacowana na poziomie 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano bardzo wysoki stopień wiązania amlodypiny z białkami osocza – około 97,5%. Istotną klinicznie cechą jest fakt, że biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.¹⁰

Biotransformacja i wydalanie

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi 35-50 godzin, co jest wartością znacznie dłuższą niż w przypadku ramiprylu i umożliwia podawanie leku raz na dobę. Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, w wyniku którego powstają nieczynne metabolity. Z moczem wydalane jest 10% amlodypiny w postaci niezmienionej oraz 60% w postaci metabolitów.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Wiadomo jednak, że u pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co skutkuje dłuższym okresem półtrwania oraz zwiększeniem wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) o około 40-60%.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów w podeszłym wieku jak i u pacjentów młodszych. Jednakże u osób starszych obserwuje się tendencję do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co prowadzi do:

• Zwiększenia pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC)
• Wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji były zgodne z oczekiwanymi dla tej grupy wiekowej.¹³

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne z udziałem 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat). Badane dzieci otrzymywały amlodypinę w dawkach od 1,25 mg do 20 mg, podawaną raz lub dwa razy na dobę. Wyniki pokazały istotne różnice w klirensie doustnym (CL/F) w zależności od wieku i płci:

W badaniu zaobserwowano znaczną zmienność osobniczą pod względem narażenia na lek. Należy podkreślić, że dostępne dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.¹⁴