Właściwości farmakodynamiczne leku Ramlolan

Ramlolan należy do grupy farmakoterapeutycznej preparatów złożonych zawierających inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09 BB07). Jest lekiem złożonym, zawierającym ramipryl oraz amlodypinę, substancje wykazujące komplementarne mechanizmy działania w leczeniu nadciśnienia tętniczego i chorób układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania – ramipryl

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, działa poprzez hamowanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – silnego wazokonstryktora, a także rozkład bradykininy – substancji o działaniu wazodylatacyjnym. Hamowanie wytwarzania angiotensyny II przy jednoczesnym blokowaniu rozpadu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych. Dodatkowo zmniejszenie stężenia angiotensyny II wpływa na obniżenie wydzielania aldosteronu.²

Należy zaznaczyć, że przeciętna reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym niż u pacjentów innych ras, co wiąże się z faktem, że u osób tych zazwyczaj występuje niska aktywność reniny.³

Właściwości przeciwnadciśnieniowe – ramipryl

Podanie ramiprylu prowadzi do znaczącego zmniejszenia obwodowego oporu tętniczego, bez istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki oraz wskaźniku przesączania kłębuszkowego. Działanie przeciwnadciśnieniowe objawia się obniżeniem ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁴

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu, działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się po 1-2 godzinach, osiąga maksimum po 3-6 godzinach i utrzymuje się przez okres około 24 godzin. Pełny efekt terapeutyczny podczas ciągłego leczenia ramiprylem jest uzyskiwany zazwyczaj po 3-4 tygodniach stosowania leku. Wykazano utrzymywanie się skuteczności przeciwnadciśnieniowej w terapii długoterminowej, trwającej do 2 lat. Ważne jest, że nagłe odstawienie leku nie powoduje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (zjawiska z odbicia).⁵

Skuteczność kliniczna ramiprylu w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym

Skuteczność ramiprylu została potwierdzona w badaniu HOPE, które objęło ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Do badania włączono pacjentów po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych) lub z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Badanie wykazało, że ramipryl statystycznie istotnie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru mózgu.⁶

W badaniu MICRO-HOPE, będącym częścią badania HOPE, analizowano wpływ ramiprylu w dawce 10 mg u 3577 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat, głównie z cukrzycą typu 2, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Wyniki badania wykazały, że u 6,5% pacjentów w grupie ramiprylu w porównaniu do 8,4% w grupie placebo rozwinęła się jawna nefropatia, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 24% (95% CI [3-40], p = 0,027).⁷

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Ważne dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z badań klinicznych ONTARGET i VA NEPHRON-D, które oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobami sercowo-naczyniowymi, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z uszkodzeniami narządów docelowych, natomiast badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.⁸

Badania te nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych ani wyników dotyczących chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne, wyniki te mają również znaczenie dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.⁹

Również badanie ALTITUDE, które oceniało dodanie aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano większą częstość zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz innych poważnych działań niepożądanych, w tym hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.¹⁰

Stosowanie ramiprylu u dzieci i młodzieży

Badania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 6-16 lat) przyniosły niejednoznaczne wyniki dotyczące skuteczności ramiprylu. W 4-tygodniowym randomizowanym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 244 pacjentów pediatrycznych, ramipryl okazał się nieskuteczny w obniżaniu ciśnienia skurczowego, natomiast w największej dawce obniżał ciśnienie rozkurczowe. W średnich i dużych dawkach skutecznie obniżał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.¹¹

Jednakże w 4-tygodniowym badaniu odstawiania leku z udziałem 218 pacjentów w wieku 6-16 lat, nie zaobserwowano istotnego statystycznie powrotu ciśnienia tętniczego do wartości wyjściowych po odstawieniu ramiprylu w żadnym z trzech testowanych zakresów dawek. Ponadto nie wykazano liniowej zależności reakcji od dawki u pacjentów pediatrycznych.¹²

Mechanizm działania – amlodypina

Amlodypina to inhibitor napływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyny (lek blokujący wolny kanał wapniowy lub antagonista jonów wapnia), który hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych.¹³

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika z bezpośredniego wpływu rozkurczającego na mięśnie gładkie tętnic. Działanie przeciwdławicowe realizowane jest poprzez dwa mechanizmy:¹⁴

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze) i odciąża pracę serca. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje niezmieniona, takie odciążenie zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy oraz jego zapotrzebowanie na tlen.¹⁵
2. Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach prawidłowej perfuzji, jak i w strefach niedokrwienia, co zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów ze skurczem tętnicy wieńcowej (dławica piersiową typu Prinzmetala lub dławica odmienna).¹⁶

Lek podawany raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi przez pełne 24 godziny, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Ze względu na powolny mechanizm działania, podanie amlodypiny nie wiąże się z ryzykiem ostrego niedociśnienia tętniczego. Ponadto lek nie wywołuje niekorzystnych skutków metabolicznych ani nie zmienia profilu lipidowego osocza, dzięki czemu może być bezpiecznie stosowany u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.¹⁷

Skuteczność kliniczna amlodypiny

Skuteczność amlodypiny w leczeniu nadciśnienia tętniczego i zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym potwierdzono w szeregu badań klinicznych. Szczególnie istotne jest badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), w którym porównano skuteczność amlodypiny (2,5-10 mg/dobę), lizynoprylu (inhibitor ACE, 10-40 mg/dobę) oraz chlorotalidonu (diuretyk tiazydowy, 12,5-25 mg/dobę) u 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych, posiadających co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej. ^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inny epizod związany z miażdżycą naczyń w wywiadzie (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 18}

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania tego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną a chlorotalidonem (RR 0,98; 95% CI [0,90-1,07], p = 0,65). Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca była istotnie większa w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p < 0,001). Nie wykazano jednak istotnych różnic w śmiertelności ogólnej między grupami (RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02], p = 0,20).<sup data-drug="Ramlolan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną i chlorotalidonem: RR 0,98; 95% CI (0,90–1,07), p = 0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo- naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie pacjentów leczonych amlodypiną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących chlorotalidon (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52], p 19

W badaniu PRAISE-2, oceniającym skuteczność amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA bez objawów wskazujących na istniejącą chorobę niedokrwienną serca, którzy przyjmowali stałe dawki inhibitorów ACE, preparatów naparstnicy i leków moczopędnych, wykazano, że amlodypina nie wpływała na ogólną śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej populacji pacjentów stosowanie amlodypiny wiązało się jednak z częstszym występowaniem obrzęku płuc.²⁰

Stosowanie amlodypiny u dzieci i młodzieży

Badanie z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat, przeważnie z nadciśnieniem wtórnym, wykazało, że amlodypina w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg skuteczniej obniżała skurczowe ciśnienie tętnicze w porównaniu z placebo, chociaż różnica między zastosowanymi dawkami amlodypiny nie była statystycznie istotna.²¹

Nie przeprowadzono badań oceniających długoterminowy wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i ogólny rozwój pediatrycznych pacjentów. Nie określono również długoterminowego wpływu leczenia amlodypiną w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w dorosłym życiu.²²

Europejska Agencja Leków odstąpiła od wymagania przedstawienia wyników badań ramiprylu z amlodypiną ze wszystkich podgrup dzieci i młodzieży w odpowiednim wskazaniu.²³