Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ramlolan

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Ramlolan obejmują szereg testów dla obu substancji czynnych: ramiprylu oraz amlodypiny. Zgromadzone dane dostarczają szczegółowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa, które zostały przedstawione poniżej dla każdej z tych substancji.¹

Ramipryl – toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach przedklinicznych wykazano, że podawanie doustnych dawek ramiprylu nie powoduje ostrej toksyczności u gryzoni i psów. Przeprowadzono szereg badań z zastosowaniem przewlekłego podawania doustnego dawek leku u szczurów, psów i małp. We wszystkich trzech badanych gatunkach zaobserwowano zmiany stężenia elektrolitów w osoczu oraz zmiany w obrazie krwi, co jest zgodne z mechanizmem działania inhibitorów ACE.²

U psów i małp otrzymujących ramipryl w dawce 250 mg/kg/dobę obserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co jest efektem farmakodynamicznym związanym z mechanizmem działania leku. Szczury, psy i małpy wykazały dobrą tolerancję dla dawek dobowych wynoszących odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg/dobę, przy których nie obserwowano szkodliwego działania.³

Ramipryl – wpływ na rozród i teratogenność

Badania toksycznego wpływu ramiprylu na rozmnażanie przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na szczurach, królikach i małpach. Nie wykazano teratogennych właściwości leku. Płodność zarówno u samic, jak i u samców szczura pozostała niezmieniona.⁴

Istotne obserwacje dotyczyły jednak niekorzystnego wpływu na rozwój nerek u potomstwa. Podawanie ramiprylu samicom szczura podczas ciąży i laktacji w dawkach dobowych 50 mg/kg mc. lub większych powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa. Podobnie zaobserwowano trwałe uszkodzenie nerek u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu.⁵

Ramipryl – mutagenność i genotoksyczność

Przeprowadzono szczegółowe badania mutagenności ramiprylu z zastosowaniem różnych systemów badawczych. Uzyskane wyniki nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych tej substancji czynnej.⁶

Amlodypina – wpływ na płodność i rozród

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach dostarczyły istotnych danych o potencjalnych zagrożeniach. Wykazano opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.).⁷

W odniesieniu do płodności, nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg mc. na dobę (dawka 8-krotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc.) na płodność szczurów, zarówno u samców (podawanie przez 64 dni przed parowaniem), jak i samic (podawanie przez 14 dni przed parowaniem).⁸

Jednakże w innym badaniu prowadzonym na szczurach, w którym samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), zaobserwowano:

• zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu,
• zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu,
• zmniejszenie gęstości nasienia,
• zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd,
• zmniejszenie liczby komórek Sertoliego.

⁹

Amlodypina – rakotwórczość i mutagenność

Przeprowadzono dwuletnie badania rakotwórczości, w których szczury i myszy otrzymywały amlodypinę w karmie w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc. Badania te nie wykazały cech działania rakotwórczego amlodypiny.¹⁰

Warto zauważyć, że największa dawka zastosowana w badaniach (2,5 mg/kg mc. na dobę) była:

• u myszy – zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² pc.),
• u szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² pc.).

Dawka ta była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹¹

W badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów. Powyższe przeliczenia dawek opierają się na masie ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹²

Dane przedkliniczne dla produktu Ramlolan – zestawienie