Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ramizek Combi 10 mg + 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ramizek Combi

Dane przedkliniczne dotyczące produktu leczniczego Ramizek Combi opierają się na badaniach przeprowadzonych dla poszczególnych składników aktywnych: ramiprylu i amlodypiny. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania tych substancji na podstawie badań przedklinicznych.¹

Ramipryl – badania toksyczności

Toksyczność ostra ramiprylu badana w modelach zwierzęcych nie wykazała znaczącego potencjału toksycznego przy podaniu doustnym u gryzoni i psów.²

Toksyczność przewlekła była badana w długoterminowych modelach z zastosowaniem doustnego podania ramiprylu szczurom, psom i małpom. Obserwowano zmiany w stężeniach elektrolitów osocza oraz zmiany w parametrach morfologii krwi u wszystkich trzech gatunków.³

U psów i małp otrzymujących wysokie dawki ramiprylu (250 mg/kg/dobę) zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co jest wyrazem aktywności farmakodynamicznej inhibitora ACE i odzwierciedla mechanizm działania leku.⁴

Badania tolerancji wykazały, że szczury, psy i małpy tolerowały dobowe dawki ramiprylu wynoszące odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg/dobę bez obserwowania szkodliwego działania.⁵

Ramipryl – toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone na trzech gatunkach zwierząt (szczury, króliki, małpy) nie wykazały właściwości teratogennych ramiprylu.⁶ Płodność zarówno samic jak i samców szczurów nie uległa zmniejszeniu podczas podawania ramiprylu.⁷

Istotne jest jednak, że podawanie ramiprylu w dawkach dobowych 50 mg/kg mc. lub większych samicom szczura w okresie ciąży i laktacji powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.⁸ Dodatkowo zaobserwowano trwałe uszkodzenie nerek u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu.⁹

Ramipryl – genotoksyczność i mutagenność

Szczegółowe badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów badawczych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.¹⁰

Amlodypina – toksyczność reprodukcyjna

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na gryzoniach (szczury i myszy) wykazały, że amlodypina w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) powodowała:¹¹

• opóźnienie daty porodu
• wydłużenie czasu trwania porodu
• zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Amlodypina – wpływ na płodność

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg mc. na dobę (dawka 8-krotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc.) na płodność. Badania te prowadzone były u samców przez 64 dni i u samic przez 14 dni przed parowaniem.¹²

Jednakże w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), zaobserwowano:¹³

• zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• zmniejszenie gęstości nasienia
• zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Amlodypina – rakotwórczość i mutagenność

Dwuletnie badania rakotwórczości przeprowadzono u szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc. Nie stwierdzono cech działania rakotwórczego amlodypiny.¹⁴

Największa badana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc.) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁵

W badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań mutagennych ani na poziomie genów, ani chromosomów.¹⁶

Zestawienie danych przedklinicznych dla składników produktu Ramizek Combi