Działania niepożądane leku Ramizek Combi

Produkt leczniczy Ramizek Combi stanowi połączenie dwóch substancji czynnych – ramiprylu (inhibitor ACE) oraz amlodypiny (bloker kanałów wapniowych), co skutkuje złożonym profilem działań niepożądanych wynikającym z farmakokinetyki i farmakodynamiki obu składników. Kompleksowa ocena bezpieczeństwa leku wymaga szczegółowej analizy działań niepożądanych związanych z każdym składnikiem aktywnym.¹

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa ramiprylu charakteryzuje się przede wszystkim występowaniem uporczywego, suchego kaszlu oraz reakcjami związanymi z niedociśnieniem tętniczym. Wśród poważnych działań niepożądanych obserwowano: udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemię, niewydolność nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenię/agranulocytozę.²

W przypadku amlodypiny do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie (szczególnie twarzy), ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęk oraz uczucie zmęczenia.³

Częstotliwość występowania działań niepożądanych

Zgodnie z przyjętą konwencją, częstość występowania działań niepożądanych klasyfikuje się następująco:⁴

• Bardzo często: ≥1/10
• Często: ≥1/100 do <1/10
• Niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100
• Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000
• Bardzo rzadko: <1/10 000
• Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Szczegółowa analiza działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono zestawienie działań niepożądanych obserwowanych podczas niezależnego stosowania substancji czynnych wchodzących w skład preparatu Ramizek Combi – ramiprylu i amlodypiny, z podziałem na poszczególne układy i narządy.⁵

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

W obrębie tego układu obserwowano zarówno hematologiczne jak i immunologiczne zmiany o różnym stopniu nasilenia. W przypadku ramiprylu niezbyt często występuje eozynofilia, rzadko zmniejszenie liczby leukocytów (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby erytrocytów, obniżenie stężenia hemoglobiny oraz zmniejszenie liczby płytek krwi. Bardzo rzadko opisywano przypadki niewydolności szpiku kostnego, pancytopenii i niedokrwistości hemolitycznej.⁶

Podczas stosowania amlodypiny bardzo rzadko obserwowano leukopenię i małopłytkowość.⁷

Zaburzenia układu immunologicznego

W przypadku ramiprylu z częstością nieznaną występują reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne oraz zwiększenie miana przeciwciał przeciwjądrowych. Podczas stosowania amlodypiny bardzo rzadko zgłaszano reakcje alergiczne.⁸

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Ramipryl często powoduje zwiększenie stężenia potasu we krwi. Niezbyt często występuje jadłowstręt i zmniejszenie apetytu. W przypadku amlodypiny bardzo rzadko obserwowano hiperglikemię. Z częstością nieznaną dla ramiprylu notowano zmniejszenie stężenia sodu we krwi oraz zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH).⁹

Zaburzenia psychiczne

Podczas terapii ramiprylem niezbyt często obserwowano obniżenie nastroju, niepokój, nerwowość, pobudzenie psychoruchowe oraz zaburzenia snu, w tym senność. Rzadko występował stan splątania, a z nieznaną częstością zaburzenia uwagi. W przypadku amlodypiny niezbyt często występowała bezsenność, zmiany nastroju (w tym niepokój) i depresja. Rzadziej obserwowano splątanie.¹⁰

Zaburzenia układu nerwowego

W ramach układu nerwowego, ramipryl często wywołuje ból głowy i zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego. Niezbyt często występują zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, parestezje, zaburzenia smaku i utrata smaku. Rzadko obserwowano drżenie i zaburzenia równowagi. Z nieznaną częstością notowano niedokrwienie mózgu (w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny), zaburzenia zdolności psychoruchowych, uczucie pieczenia oraz omamy węchowe.¹¹

Podczas stosowania amlodypiny często występuje senność, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego oraz ból głowy (zwłaszcza na początku leczenia). Niezbyt często obserwowano drżenie, zaburzenia smaku, osłabienie czucia i parestezje. Bardzo rzadko zgłaszano nadciśnienie i neuropatię obwodową. Z nieznaną częstością notowano zaburzenia pozapiramidowe.¹²

Zaburzenia oka

W przypadku ramiprylu często występują zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie. Niezbyt często opisywano zapalenie spojówek. Podczas leczenia amlodypiną niezbyt często notowano zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie).¹³

Zaburzenia ucha i błędnika

Ramipryl rzadko wywołuje zaburzenia słuchu i szumy uszne. Amlodypina bardzo rzadko powoduje szumy uszne.¹⁴

Zaburzenia serca

W przypadku ramiprylu niezbyt często występuje niedokrwienie mięśnia sercowego (w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego), częstoskurcz, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca i obrzęki obwodowe. Podczas stosowania amlodypiny często obserwowano kołatanie serca. Niezbyt często występowały zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, częstoskurcz komorowy i migotanie przedsionków). Bardzo rzadko notowano zawał mięśnia sercowego.¹⁵

Zaburzenia naczyniowe

Ramipryl często powoduje niedociśnienie tętnicze, ortostatyczne obniżenie ciśnienia tętniczego i omdlenie. Rzadko występuje zwężenie naczyń krwionośnych, hipoperfuzja i zapalenie naczyń krwionośnych. Bardzo rzadko obserwowano objaw Raynauda. W przypadku amlodypiny często występowało nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy). Niezbyt często notowano niedociśnienie, a bardzo rzadko zapalenie naczyń krwionośnych.¹⁶

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

W przypadku ramiprylu często występuje suchy, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok i duszność. Niezbyt często obserwowano skurcz oskrzeli (w tym nasilenie astmy) i niedrożność nosa. Podczas stosowania amlodypiny często występuje duszność, a niezbyt często kaszel i nieżyt błony śluzowej nosa.¹⁷

Zaburzenia żołądka i jelit

Ramipryl często powoduje zapalenie żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, dyskomfort w jamie brzusznej, niestrawność, biegunkę, nudności i wymioty. Niezbyt często występuje zapalenie trzustki (w wyjątkowych przypadkach zakończone zgonem), zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w nadbrzuszu (w tym zapalenie żołądka), zaparcie i suchość błony śluzowej jamy ustnej. Rzadko obserwowano zapalenie języka. Bardzo rzadko notowano aftowe zapalenie jamy ustnej.¹⁸

W przypadku amlodypiny często występuje ból brzucha, nudności, niestrawność i zmiana rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcie). Niezbyt często obserwowano wymioty i suchość błony śluzowej jamy ustnej. Bardzo rzadko notowano zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka i rozrost dziąseł.¹⁹

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Przy stosowaniu ramiprylu niezbyt często występuje zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i/lub stężenia bilirubiny sprzężonej. Rzadko obserwowano żółtaczkę cholestatyczną i uszkodzenie komórek wątroby. Bardzo rzadko notowano ostrą niewydolność wątroby, cholestatyczne lub cytolityczne zapalenie wątroby (w wyjątkowych przypadkach zakończone zgonem).²⁰

W przypadku amlodypiny bardzo rzadko występowało zapalenie wątroby, żółtaczka i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (w większości zgodne z cholestazą).²¹

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Ramipryl często powoduje wysypkę, zwłaszcza grudkowo-plamkową. Niezbyt często występuje obrzęk naczynioruchowy (w wyjątkowych przypadkach obturacja dróg oddechowych wynikająca z obrzęku naczynioruchowego może doprowadzić do zgonu), świąd i nadmierna potliwość. Rzadko obserwowano złuszczające zapalenie skóry, pokrzywkę i onycholizę. Bardzo rzadko notowano reakcje nadwrażliwości na światło. Z nieznaną częstością występowało toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, nasilenie łuszczycy, łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka pęcherzowa lub liszajowata na skórze lub błonach śluzowych oraz łysienie.²²

Podczas stosowania amlodypiny niezbyt często występowało łysienie, plamica, przebarwienia skóry, nadmierna potliwość, świąd, wysypka, wykwity i pokrzywka. Bardzo rzadko obserwowano obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk Quinckego i nadwrażliwość na światło. Z nieznaną częstością notowano toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.²³

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Ramipryl często wywołuje kurcze mięśni i ból mięśni. Niezbyt często występuje ból stawów. W przypadku amlodypiny bardzo często obserwowano obrzęk okolicy kostek i kurcze mięśni. Niezbyt często występował ból stawów, ból mięśni i ból pleców.²⁴

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

W przypadku ramiprylu niezbyt często obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), zwiększone wydalanie moczu, nasilenie występującego wcześniej białkomoczu, zwiększenie stężenia mocznika we krwi i zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Podczas stosowania amlodypiny niezbyt często występują zaburzenia oddawania moczu, oddawanie moczu w nocy i zwiększona częstość oddawania moczu.²⁵

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Ramipryl niezbyt często powoduje przemijające zaburzenia erekcji i zmniejszenie libido. Z nieznaną częstością obserwowano ginekomastię. W przypadku amlodypiny niezbyt często występuje impotencja i ginekomastia.²⁶

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Ramipryl często powoduje ból w klatce piersiowej i uczucie zmęczenia. Niezbyt często występuje gorączka, a rzadko osłabienie. Podczas stosowania amlodypiny bardzo często obserwowano obrzęk. Często występuje uczucie zmęczenia i osłabienie. Niezbyt często notowano ból w klatce piersiowej, ból i złe samopoczucie.²⁷

Badania diagnostyczne

W przypadku amlodypiny niezbyt często obserwowano zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała.²⁸

Tabela działań niepożądanych

Szczególne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa ramiprylu monitorowano u 325 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat podczas 2 badań klinicznych. Chociaż charakter i nasilenie działań niepożądanych są ogólnie podobne jak u dorosłych, u dzieci i młodzieży zaobserwowano wyższą częstotliwość występowania pewnych działań niepożądanych:²⁹

• Tachykardia, przekrwienie błony śluzowej nosa i nieżyt nosa – występują często (≥ 1/100 do < 1/10) u dzieci, podczas gdy u dorosłych niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100).³⁰
• Zapalenie spojówek – występuje często (≥ 1/100 do < 1/10) u dzieci, podczas gdy u dorosłych rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).³¹
• Drżenie i pokrzywka – występują niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) u dzieci i młodzieży, podczas gdy u dorosłych rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).³²

Należy podkreślić, że ogólny profil bezpieczeństwa ramiprylu u dzieci i młodzieży nie różni się istotnie od profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych pacjentów.³³

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Monitorowanie bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jest kluczowym elementem nadzoru nad bezpieczeństwem. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.³⁴

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:³⁵

• Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• tel.: + 48 22 49-21-301
• fax: +48 22 49-21-309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również bezpośrednio podmiotowi odpowiedzialnemu.³⁶