Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Ramizek Combi należy do grupy farmakoterapeutycznej preparatów złożonych zawierających inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia, kod ATC: C09 BB07. Produkt zawiera dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania: ramipryl (inhibitor ACE) oraz amlodypinę (antagonista wapnia z grupy dihydropirydyny).¹

Ramipryl – mechanizm działania

Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, działa poprzez hamowanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (zwanej również konwertazą angiotensyny lub kininazą II). Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując w osoczu i tkankach konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji o silnym działaniu wazokonstrykcyjnym) oraz rozkład bradykininy (związku rozszerzającego naczynia krwionośne). Zmniejszenie syntezy angiotensyny II i zahamowanie rozpadu bradykininy prowadzą do rozszerzenia naczyń krwionośnych. Ponadto, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie wydzielania tego hormonu.²

Warto zauważyć, że przeciętna odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest mniej wyraźna u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z występującą u tych osób zwykle niższą aktywnością reniny.³

Ramipryl – działanie farmakodynamiczne

Podanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do wyraźnego zmniejszenia obwodowego oporu tętniczego. Zazwyczaj nie obserwuje się znaczących zmian w przepływie osocza przez nerki ani we wskaźniku przesączania kłębuszkowego. Lek obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia akcji serca.⁴

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu obserwuje się po 1-2 godzinach, a maksymalny efekt występuje po 3-6 godzinach. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się zwykle przez 24 godziny. Maksymalny efekt terapeutyczny podczas leczenia ciągłego osiągany jest po 3-4 tygodniach terapii. Co istotne, skuteczność przeciwnadciśnieniowa utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia – badania potwierdziły stabilność efektu podczas 2-letniej terapii. Nagłe przerwanie leczenia ramiprylem nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu z odbicia).⁵

Ramipryl – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie HOPE było przełomowym badaniem prewencyjnym z kontrolą placebo, obejmującym ponad 9200 pacjentów, w którym ramipryl dodawano do standardowego leczenia. Do badania włączono pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej – osoby po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych) lub pacjentów z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (potwierdzona mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, niskie stężenie cholesterolu HDL lub palenie tytoniu).⁶

Badanie wykazało, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu – zarówno każdego z tych punktów końcowych z osobna, jak i wszystkich łącznie (złożony pierwszorzędowy punkt końcowy).⁷

Badanie MICRO-HOPE

W badaniu MICRO-HOPE, będącym podanalizą badania HOPE, oceniano wpływ dołączenia ramiprylu w dawce 10 mg do aktualnego schematu leczenia w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat (bez górnej granicy wieku), głównie z cukrzycą typu 2, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, z prawidłowym ciśnieniem tętniczym lub nadciśnieniem.⁸

Analiza podstawowa wykazała, że u 117 (6,5%) pacjentów przyjmujących ramipryl i u 149 (8,4%) pacjentów otrzymujących placebo rozwinęła się jawna nefropatia, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego (RRR) o 24%; 95% CI [3–40], p = 0,027.⁹

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁰

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹¹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu obu typów leków. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹²

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, powyższe wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹³

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), raportowano częściej w grupie aliskirenu.¹⁴

Ramipryl – stosowanie w populacji pediatrycznej

W randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w 73% z nadciśnieniem pierwotnym), w wieku od 6 do 16 lat, podawano ramipryl w małych, średnich lub dużych dawkach. Celem było osiągnięcie stężenia ramiprylatu w osoczu odpowiadającego stężeniu u dorosłych po podaniu dawek 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, w przeliczeniu na masę ciała.¹⁵

Po 4 tygodniach terapii ramipryl okazał się nieskuteczny w obniżaniu ciśnienia skurczowego, natomiast największa dawka obniżała ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl w średnich i dużych dawkach wykazywał istotny efekt hipotensyjny zarówno w przypadku ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.¹⁶

Efektu tego nie potwierdzono w 4-tygodniowym, randomizowanym badaniu odstawiania z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym zwiększano dawkę ramiprylu. Badanie obejmowało 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% z nadciśnieniem pierwotnym). Wartości zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego uległy niewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie przy żadnym z trzech zakresów dawek ramiprylu [małe (0,625-2,5 mg), średnie (2,5-10 mg), duże (5-20 mg)] dostosowanych do masy ciała. W badaniu tym nie zaobserwowano liniowej zależności odpowiedzi od dawki u dzieci i młodzieży.¹⁷

Amlodypina – właściwości farmakodynamiczne

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyny (lek blokujący wolny kanał wapniowy lub antagonista jonów wapnia), który hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych.¹⁸

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie tętnic. Dokładny mechanizm łagodzenia objawów dławicy piersiowej nie został w pełni wyjaśniony, ale amlodypina zmniejsza niedokrwienie poprzez dwa główne mechanizmy:¹⁹

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), które musi pokonać serce. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje niezmieniona, takie odciążenie serca prowadzi do zmniejszenia zużycia energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowania na tlen.²⁰
2. Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach o prawidłowej perfuzji, jak i w strefach niedokrwienia. To rozszerzenie zwiększa dostarczanie tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów ze skurczem tętnicy wieńcowej (dławica piersiowa typu Prinzmetala lub dławica odmienna).²¹

Stosowanie amlodypiny raz na dobę u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się ostrego niedociśnienia tętniczego.²²

Co istotne, stosowanie amlodypiny nie wiąże się z niekorzystnymi efektami metabolicznymi ani ze zmianami stężenia lipidów w osoczu, dlatego lek ten może być stosowany u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.²³

Stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca

W długotrwałym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) oceniającym stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA bez objawów choroby niedokrwiennej serca, przyjmujących stałe dawki inhibitorów ACE, preparatów naparstnicy i leków moczopędnych, nie wykazano wpływu amlodypiny na ogólną śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej populacji pacjentów stosowanie amlodypiny wiązało się z częstszym występowaniem obrzęku płuc.²⁴

Badanie ALLHAT

W randomizowanym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, zatytułowanym „Leczenie przeciwnadciśnieniowe i zmniejszające stężenie lipidów w celu zapobiegania wystąpieniu zawału mięśnia sercowego” (ALLHAT), porównano nowe metody leczenia: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) jako leczenie pierwszego rzutu, z terapią diuretykiem tiazydowym – chlorotalidonem (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.²⁵

Do badania włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku ≥55 lat, których randomizowano do grup i obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, w tym: przebyty zawał serca lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania), inny udokumentowany epizod miażdżycy naczyń (łącznie 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca potwierdzony w EKG lub echokardiografii (20,9%) lub aktualne palenie tytoniu (21,9%). ^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inny epizod związany z miażdżycą naczyń w wywiadzie (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 26}

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy terapią amlodypiną i chlorotalidonem (RR 0,98; 95% CI [0,90-1,07], p=0,65).²⁷

Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (składowa złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie pacjentów leczonych amlodypiną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Jednocześnie nie stwierdzono istotnych różnic w śmiertelności ogólnej (bez względu na przyczynę) pomiędzy grupami leczonymi amlodypiną i chlorotalidonem (RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="Ramizek Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie pacjentów leczonych amlodypiną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących chlorotalidon (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52], p 28

Amlodypina – stosowanie u dzieci i młodzieży

W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównano amlodypinę w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo. Wykazano, że obie dawki amlodypiny istotnie skuteczniej niż placebo obniżały ciśnienie skurczowe. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między dawkami.²⁹

Nie przeprowadzono badań oceniających długoterminowy wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny dzieci. Nie określono również długoterminowego wpływu amlodypiny podawanej w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej po osiągnięciu wieku dorosłego.³⁰

Europejska Agencja Leków odstąpiła od wymagania przedstawienia wyników badań produktu Ramizek Combi ze wszystkich podgrup dzieci i młodzieży w odpowiednim wskazaniu (patrz punkt 4.2 – informacje na temat stosowania leku u dzieci).³¹