Farmakokinetyka produktu leczniczego Ramizek Combi

Produkt leczniczy Ramizek Combi stanowi połączenie dwóch substancji aktywnych – ramiprylu i amlodypiny – których profile farmakokinetyczne wykazują istotne różnice, mające wpływ na czas działania, metabolizm oraz eliminację leku. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną każdej z substancji czynnych.¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już w ciągu godziny od przyjęcia. Wskaźnik wchłaniania ramiprylu wynosi co najmniej 56%, co ustalono na podstawie ilości odzyskiwanej z moczu. Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na ten parametr. Biodostępność czynnego metabolitu – ramiprylatu, po doustnym podaniu ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%.²

Ramiprylat, będący jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2–4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej po podawaniu ramiprylu raz na dobę w typowych dawkach jest uzyskiwane po około czterech dobach leczenia.³

Dystrybucja ramiprylu

W zakresie wiązania z białkami osocza, ok. 73% ramiprylu i ok. 56% ramiprylatu ulega wiązaniu z białkami osocza.⁴

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl jest prawie całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, który stanowi główny metabolit. Pozostała część ulega przekształceniu do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu.⁵

Eliminacja ramiprylu

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wielofazowo, co jest związane z silnym, wysycającym wiązaniem z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjacją z połączenia z enzymem. Efektywny okres półtrwania ramiprylatu po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę wynosi 13–17 godzin dla dawek 5–10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25–2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycalnej zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu.⁶

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykrywa się ani ramiprylu, ani jego metabolitów w mleku matki, chociaż efekt po podaniu dawek wielokrotnych nie został jeszcze ustalony.⁷

Szczególne grupy pacjentów – ramipryl

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U tych pacjentów wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W tej grupie pacjentów metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych, co prowadzi do zwiększenia stężenia ramiprylu w osoczu. Jednak maksymalne stężenia ramiprylatu u takich pacjentów nie różnią się od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Karmienie piersią: Pojedyncza doustna dawka ramiprylu powodowała niewykrywalne stężenie ramiprylu i jego metabolitu w mleku matki, jednak skutek podania dawek wielokrotnych pozostaje nieznany.¹⁰

Dzieci i młodzież: Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc., ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu, który osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazuje silną korelację z logarytmem masy ciała (p < 0,01) oraz z dawką (p < 0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększają się wraz z wiekiem dzieci we wszystkich badanych dawkach.<sup data-drug="Ramizek Combi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc., ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p 11

Dawka 0,05 mg/kg mc. u dzieci powodowała uzyskanie stężenia porównywalnego do stwierdzanego u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg mc. podawana dzieciom powodowała uzyskanie stężenia większego niż stężenie u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.¹²

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Amlodypina po doustnym podaniu dawek terapeutycznych jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu występuje po 6–12 godzinach od podania dawki. Całkowitą biodostępność amlodypiny ocenia się na 64–80%. Warto podkreślić, że biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.¹³

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w około 97,5%.¹⁴

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji amlodypiny z osocza wynosi 35–50 godzin, co umożliwia podawanie leku raz na dobę. Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Z moczem wydalane jest 10% amlodypiny w postaci niezmienionej i 60% w postaci metabolitów.¹⁵

Szczególne grupy pacjentów – amlodypina

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co skutkuje dłuższym okresem półtrwania oraz zwiększeniem wartości AUC o około 40–60%.¹⁶

Osoby w podeszłym wieku: Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów w podeszłym wieku jak i u pacjentów młodszych. U osób starszych obserwuje się tendencję do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co powoduje zwiększenie pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) oraz wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji były zgodne z oczekiwanymi dla pacjentów w badanej grupie wiekowej.¹⁷

Dzieci i młodzież: Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne z udziałem 74 dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku 6–12 lat i 28 pacjentów w wieku 13–17 lat) otrzymujących amlodypinę w dawce od 1,25 mg do 20 mg raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku 6–12 lat i młodzieży w wieku 13–17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/h u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/h u dziewcząt. Zaobserwowano dużą zmienność osobniczą pod względem narażenia. Dostępne dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.¹⁸

Porównanie parametrów farmakokinetycznych składników produktu Ramizek Combi