Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne febuksostatu, substancji czynnej leku Prohidna, zostały dokładnie zbadane zarówno u zdrowych uczestników, jak i u pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. Przeprowadzone badania dostarczyły kompleksowych danych dotyczących procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku w organizmie człowieka.¹

Liniowa i nieliniowa farmakokinetyka

Febuksostat wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek od 10 mg do 120 mg, co oznacza, że maksymalne stężenia w osoczu krwi (Cmax) oraz obszar pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) wzrastają proporcjonalnie do podanej dawki. Dla wyższych dawek, w zakresie od 120 mg do 300 mg, obserwuje się nieliniowy wzrost wartości AUC, który jest większy niż proporcjonalny.²

Istotną obserwacją jest brak znaczącej kumulacji leku podczas podawania dawek w zakresie od 10 mg do 240 mg co 24 godziny. Średni półokres eliminacji końcowej (t1/2) dla febuksostatu wynosi około 5 do 8 godzin.³

Reprezentatywność danych farmakokinetycznych

Analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne przeprowadzono w populacji 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową, którzy przyjmowali Prohidnę w dawkach od 40 mg do 240 mg na dobę. Parametry farmakokinetyczne febuksostatu oszacowane w tych analizach były zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników, co potwierdza, że dane uzyskane od zdrowych osób są reprezentatywne dla oceny farmakokinetyki i farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową.⁴

Procesy farmakokinetyczne

Proces wchłaniania

Febuksostat charakteryzuje się szybkim i efektywnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynosi 1,0-1,5 godziny, a stopień wchłaniania jest wysoki – co najmniej 84% podanej dawki.⁵

Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę, stężenie Cmax wynosiło odpowiednio 2,8-3,2 µg/ml i 5,0-5,3 µg/ml. Należy zaznaczyć, że bezwzględna dostępność biologiczna febuksostatu w postaci tabletek nie została zbadana.⁶

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie leku z posiłkiem bogatym w tłuszcze wpływa na parametry farmakokinetyczne febuksostatu. Badania wykazały, że po doustnym podaniu wielokrotnych dawek 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczów, nastąpiło zmniejszenie Cmax odpowiednio o 49% i 38% oraz spadek wartości AUC o 18% i 16%.⁷

Pomimo tych zmian w parametrach farmakokinetycznych, nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany w procentowym zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy, co wskazuje, że efektywność terapeutyczna leku pozostaje na odpowiednim poziomie niezależnie od spożywanego posiłku. W związku z tym, produkt Prohidna może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁸

Dystrybucja leku w organizmie

Objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (Vss/F) po podaniu doustnym dawek w zakresie 10-300 mg waha się od 29 l do 75 l, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję leku w tkankach.⁹

Febuksostat charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 99,2% (głównie z albuminami). Co istotne, stopień wiązania z białkami utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganych po stosowaniu dawek terapeutycznych 80 mg i 120 mg.¹⁰

Również aktywne metabolity febuksostatu wykazują znaczne powinowactwo do białek osocza, a stopień ich wiązania wynosi od około 82% do 91%.¹¹

Metabolizm febuksostatu

Febuksostat podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie człowieka. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• Koniugację za pośrednictwem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT)
• Oksydację za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP)¹²

W wyniku metabolizmu leku zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej.¹³

Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że metabolity utleniające febuksostatu są produkowane głównie przy udziale izoenzymów CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9. Natomiast glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez izoenzymy UGT 1A1, 1A8 i 1A9.¹⁴

Eliminacja leku

Febuksostat jest wydalany z organizmu zarówno przez wątrobę, jak i nerki, co wskazuje na podwójną drogę eliminacji.¹⁵

Badania z wykorzystaniem dawki 80 mg febuksostatu znakowanego radioizotopem 14C pozwoliły na szczegółowe określenie dróg eliminacji leku:

• Około 49% podanej dawki stwierdzano w moczu, w tym:
  • 3% w postaci niezmienionej
  • 30% w postaci acyloglukuronidu substancji czynnej
  • 13% jako znane metabolity utleniające i ich koniugaty
  • 3% jako inne nieznane metabolity¹⁶
• Około 45% dawki leku stwierdzano w kale, w tym:
  • 12% w postaci niezmienionej
  • 1% w postaci acylo-glukuronidu substancji czynnej
  • 25% jako znane metabolity utleniające i ich koniugaty
  • 7% jako inne nieznane metabolity¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany w parametrach farmakokinetycznych febuksostatu:

• Maksymalne stężenie (Cmax) febuksostatu nie zmienia się u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek.¹⁸
• Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu wzrasta wraz ze stopniem niewydolności nerek, osiągając około 1,8-krotny wzrost u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (z 7,5 µg⋅h/ml u osób z prawidłową czynnością nerek do 13,2 µg.h/ml u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami).¹⁹
• Wartości Cmax i AUC aktywnych metabolitów febuksostatu wzrastają znacznie bardziej – odpowiednio 2-krotnie i 4-krotnie – u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.²⁰

Pomimo tych zmian farmakokinetycznych, modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.²¹

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne febuksostatu przedstawia się następująco:

• U pacjentów z łagodną (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg Childa-Pugha) niewydolnością wątroby, którym wielokrotnie podawano dawkę 80 mg produktu Prohidna, wartości Cmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów nie zmieniały się znacząco w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.²²
• Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha), więc farmakokinetyka febuksostatu w tej grupie pozostaje nieznana.²³

Wpływ wieku na farmakokinetykę

Wiek pacjenta nie wpływa znacząco na farmakokinetykę febuksostatu. Badania wykazały, że po wielokrotnym podaniu doustnym dawek produktu Prohidna osobom w podeszłym wieku, nie zaobserwowano znaczących zmian wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów w porównaniu z młodszymi zdrowymi uczestnikami.²⁴

Wpływ płci na farmakokinetykę

Płeć pacjenta wpływa w pewnym stopniu na farmakokinetykę febuksostatu:

• Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek produktu Prohidna u kobiet stwierdzono większe wartości Cmax i AUC odpowiednio o 24% i 12% w porównaniu z mężczyznami.²⁵
• Jednak po uwzględnieniu masy ciała, wartości Cmax i AUC były podobne dla obu płci, co wskazuje, że różnice te wynikają głównie z różnic w masie ciała.²⁶

Z tego względu modyfikacja dawki w zależności od płci pacjenta nie jest wymagana.²⁷