Właściwości farmakodynamiczne produktu Prohidna

Prohidna (febuksostat 80 mg) jest lekiem należącym do grupy farmakoterapeutycznej: produkty przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego (kod ATC: M04AA03). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych febuksostatu, ze szczególnym uwzględnieniem mechanizmu działania oraz wyników badań klinicznych potwierdzających jego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania.¹

Mechanizm działania

Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu, która osiąga swoje działanie terapeutyczne poprzez selektywne hamowanie oksydazy ksantynowej (XO). Kwas moczowy stanowi końcowy produkt metabolizmu puryny u ludzi i powstaje w wyniku kaskady przekształceń: hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy tej transformacji są katalizowane właśnie przez oksydazę ksantynową.²

Febuksostat jest silnym, niepurynowym selektywnym inhibitorem oksydazy ksantynowej (NP-SIXO) z wartością hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że skutecznie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane formy XO. Co istotne, w stężeniach terapeutycznych febuksostat nie wpływa na aktywność innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny, takich jak deaminaza guaniny, fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa, fosforybozylotransferaza orotanowa, dekarboksylaza monofosforanu orotydyny czy fosforylaza nukleozydów purynowych.³

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna febuksostatu została potwierdzona w trzech podstawowych badaniach klinicznych fazy 3 (APEX, FACT i CONFIRMS), które przeprowadzono z udziałem 1832 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym z tych badań febuksostat wykazywał lepszą zdolność do zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem.⁴

Podstawowe badania kliniczne

Badanie APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym badaniem trwającym 28 tygodni. Uczestniczyło w nim 1072 pacjentów, których przydzielono do grup otrzymujących: placebo (n=134), febuksostat 80 mg/dobę (n=267), febuksostat 120 mg/dobę (n=269), febuksostat 240 mg/dobę (n=134) lub allopurynol (300 mg/dobę [n=258] u pacjentów ze stężeniem kreatyniny ≤1,5 mg/dl lub 100 mg/dobę [n=10] u pacjentów ze stężeniem kreatyniny >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). Warto zaznaczyć, że dawka 240 mg febuksostatu była stosowana wyłącznie do oceny bezpieczeństwa i stanowiła 2-krotność maksymalnej zalecanej dawki.^{1,5 mg/dl I ≤2,0 mg/dl). Jako dawkę oceny bezpieczeństwa zastosowano dawkę 240 mg febuksostatu (2-krotność zalecanej największej dawki).”>5}

Badanie FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez 52 tygodnie, w którym uczestniczyło 760 pacjentów: febuksostat 80 mg/dobę (n=256), febuksostat 120 mg/dobę (n=251) lub allopurynol 300 mg/dobę (n=253).⁶

Zarówno badanie APEX, jak i FACT wykazały statystycznie istotną wyższość febuksostatu w dawkach 80 mg i 120 mg na dobę w porównaniu z allopurynolem w zakresie zmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).⁷

Badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem fazy 3, trwającym 26 tygodni, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Wzięło w nim udział 2269 pacjentów, z których około 65% miało łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 ml/min).⁸

Wyniki skuteczności

Poniższa tabela przedstawia odsetek pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy osiągnęło poziom <6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas trzech ostatnich comiesięcznych wizyt w badaniach APEX i FACT:

* p<0,001 w porównaniu z allopurynolem, # p<0,001 w porównaniu z dawką 80 mg

<sup data-drug="Prohidna" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy 9

W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów, u których osiągnięto stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas wizyty końcowej, wynosił odpowiednio 45% dla febuksostatu 40 mg, 67% dla febuksostatu 80 mg i 42% dla allopurynolu w dawce 300/200 mg.<sup data-drug="Prohidna" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy 10

Co szczególnie istotne, febuksostat zmniejszał stężenie kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale. Redukcja do wartości <6,0 mg/dl (357 µmol/l) była obserwowana już na wizycie w tygodniu 2, a następnie utrzymywała się przez cały okres leczenia.<sup data-drug="Prohidna" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkt febuksostat zmniejszał stężenia kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości 11

Skuteczność w populacjach szczególnych

Pacjenci z niewydolnością nerek

W badaniu APEX oceniono skuteczność febuksostatu u 40 pacjentów z niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). Pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego <6,0 mg/dl) osiągnięto u 44% pacjentów przyjmujących febuksostat 80 mg/dobę, 45% przyjmujących 120 mg/dobę i 60% przyjmujących 240 mg/dobę, w porównaniu z 0% w grupie allopurynolu (100 mg/dobę) i placebo.^{1,5 mg/dl i 12}

Warto zaznaczyć, że nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w procentowym zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy u osób zdrowych, niezależnie od czynności nerek (58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek).¹³

W badaniu CONFIRMS przeprowadzono prospektywną analizę u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniem czynności nerek, która wykazała, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg/200 mg, szczególnie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek.<sup data-drug="Prohidna" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniem czynności nerek i wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do 14

Pacjenci z wysokim stężeniem kwasu moczowego

W badaniach APEX i FACT około 40% pacjentów miało początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto u 41% pacjentów leczonych febuksostatem 80 mg/dobę, 48% pacjentów leczonych febuksostatem 120 mg/dobę i 66% pacjentów leczonych febuksostatem 240 mg/dobę, w porównaniu z zaledwie 9% w grupie allopurynolu (300 mg lub 100 mg na dobę) i 0% w grupie placebo.<sup data-drug="Prohidna" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) stwierdzono początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy 15

W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego ≥10 mg/dl, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy, wynosił 27% dla febuksostatu 40 mg/dobę, 49% dla febuksostatu 80 mg/dobę i 31% dla allopurynolu w dawce 300/200 mg/dobę.<sup data-drug="Prohidna" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy 16

Zaostrzenia dny moczanowej

Analiza wyników klinicznych dotyczących odsetka pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej wykazała, że:

• W badaniu APEX podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, zaostrzenia dny częściej wymagały leczenia w grupach febuksostatu (36% dla dawki 120 mg, 28% dla dawki 80 mg) niż w grupach allopurynolu 300 mg (23%) i placebo (20%).¹⁷
• Po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego zaostrzenia przemijały stopniowo wraz z upływem czasu. Zaostrzenia dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania APEX (tydzień 24-28) obserwowano u 15% pacjentów leczonych febuksostatem (80 mg, 120 mg) i 11% leczonych allopurynolem.¹⁸
• Podobne trendy obserwowano w badaniu FACT, gdzie zaostrzenia w ostatnich 4 tygodniach badania (tydzień 49-52) wystąpiły u 6-8% pacjentów leczonych febuksostatem i 11% leczonych allopurynolem.¹⁹

Co istotne, zaobserwowano, że odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą, która osiągnęła stężenie ≥6,0 mg/dl w okresie ostatnich 32 tygodni leczenia.<sup data-drug="Prohidna" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub 20

W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej wynosił 31% w grupie febuksostatu i 25% w grupie allopurynolu, bez istotnych różnic między dawkami 40 mg i 80 mg febuksostatu.²¹

Długotrwałe badania kliniczne

Badanie EXCEL

Badanie EXCEL (C02-021) było trzyletnim, otwartym, wieloośrodkowym badaniem rozszerzającym, kontrolowanym allopurynolem, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania febuksostatu u pacjentów, którzy ukończyli podstawowe badanie fazy 3 (APEX lub FACT). Zakwalifikowano 1086 pacjentów: febuksostat 80 mg/dobę (n=649), febuksostat 120 mg/dobę (n=292) i allopurynol 300/100 mg/dobę (n=145).²²

Około 69% pacjentów nie wymagało modyfikacji leczenia do osiągnięcia stabilnego stężenia kwasu moczowego. Pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego utrzymywało się na poziomie >6,0 mg/dl przez 3 kolejne badania, wykluczano z badania. ^{6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych badań, zostali wyłączeni z badania.”>23}

Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie przez cały czas badania – 91% pacjentów leczonych febuksostatem 80 mg i 93% pacjentów otrzymujących dawkę 120 mg miało stężenie kwasu moczowego <6,0 mg/dl w miesiącu 36.<sup data-drug="Prohidna" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania (np. 91% i 93% pacjentów w początkowym etapie leczenia febuksostatem odpowiednio w dawce 80 mg i 120 mg, miało stężenie kwasu moczowego w surowicy 24

Trzyletnie dane wykazały znaczne zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dny moczanowej – mniej niż 4% pacjentów wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem (ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia związanego z zaostrzeniem) w miesiącach 16-24 i 30-36.²⁵

Dodatkowo u 46% pacjentów otrzymujących febuksostat 80 mg i 38% pacjentów leczonych dawką 120 mg raz na dobę stwierdzono podczas wizyty końcowej całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych, które były obecne na początku leczenia.²⁶

Badanie FOCUS

Badanie FOCUS (TMX-01-005) było pięcioletnim, otwartym, wieloośrodkowym badaniem rozszerzającym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy okres podawania febuksostatu w podwójnie zaślepionym badaniu TMX-00-004. Włączono 116 pacjentów, którzy początkowo otrzymywali febuksostat 80 mg raz na dobę. 62% uczestników nie wymagało dostosowania dawki do osiągnięcia stężenia kwasu moczowego <6,0 mg/dl, a 38% wymagało modyfikacji dawkowania.<sup data-drug="Prohidna" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym fazy II, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w podwójnie zaślepiony sposób w badaniu TMX-00-004. 116 pacjentów zostało włączonych i otrzymało początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawkowania w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy 27

Co istotne, u ponad 80% pacjentów stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się poniżej 6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas wizyty końcowej, niezależnie od stosowanej dawki febuksostatu.<sup data-drug="Prohidna" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy 28

Bezpieczeństwo stosowania

Podczas badań klinicznych fazy III obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u 5,0% pacjentów leczonych febuksostatem i 4,2% pacjentów otrzymujących allopurynol.²⁹

W długotrwałych badaniach klinicznych obserwowano podwyższone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) u 5,5% pacjentów leczonych febuksostatem i 5,8% pacjentów leczonych allopurynolem.^{5,5 µIU/ml) obserwowano u pacjentów leczonych przez długi okres czasu febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych”>30}

Długotrwałe badania bezpieczeństwa kardiologicznego

Badanie CARES

Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem typu non-inferiority (wykazującym równoważność), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym zdarzenia sercowo-naczyniowe przy stosowaniu febuksostatu i allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i poważnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (m.in. zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, przemijający atak niedokrwienny, choroba naczyń obwodowych, cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi).³¹

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego wystąpienia poważnego niepożądanego zdarzenia sercowo-naczyniowego (MACE), definiowanego jako złożony punkt końcowy obejmujący: nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego, nieprowadzący do zgonu udar, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilną dławicę piersiową wymagającą pilnej rewaskularyzacji wieńcowej.³²

W badaniu uczestniczyło 6190 pacjentów, obserwowanych średnio przez 32 miesiące. Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu (10,8% vs 10,4% pacjentów; HR 1,03; 95% CI 0,89-1,21). Jednak analiza poszczególnych składowych wykazała wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych przy stosowaniu febuksostatu (4,3% vs 3,2%; HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73). Również śmiertelność całkowita była wyższa w grupie febuksostatu (7,8% vs 6,4%; HR 1,22; 95% CI 1,01-1,47).³³

Odsetek hospitalizacji z powodu niewydolności serca, zaburzeń rytmu serca niezwiązanych z niedokrwieniem, żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych i przemijających ataków niedokrwiennych był porównywalny w obu grupach.³⁴

Badanie FAST

Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, porównującym profil bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego febuksostatu i allopurynolu u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (z już istniejącymi złogami moczanowymi) i czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (pacjenci w wieku ≥60 lat z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka).³⁵

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego wystąpienia zdarzenia zawartego w złożonym punkcie końcowym APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaborative), obejmującym: (i) hospitalizację z powodu nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego/dodatniego biomarkera ostrego zespołu wieńcowego (ACS), (ii) nieprowadzący do zgonu udar, (iii) zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych.³⁶

Do badania zakwalifikowano 6128 pacjentów (3063 do grupy febuksostatu i 3065 do grupy allopurynolu). Analiza pierwotna wykazała równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych: 172 pacjentów (1,72/100 pacjento-lat) w grupie febuksostatu w porównaniu do 241 pacjentów (2,05/100 pacjento-lat) w grupie allopurynolu, skorygowany HR 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p<0,001.<sup data-drug="Prohidna" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ogółem 6128 pacjentów zostało przydzielonych losowo, 3063 do grupy leczonej febuksostatem i 3065 do grupy leczonej allopurynolem. W analizie pierwotnej OT wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych, które wystąpiły u 172 pacjentów (1,72/100 pacjento-lat) w przypadku febuksostatu w porównaniu do 241 pacjentów (2,05/100 pacjento-lat) w przypadku allopurynolu, skorygowany hazard względny [HR – hazard ratio] 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p37

Analiza w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie nie wykazała istotnych różnic między grupami: zdarzenia wystąpiły u 65 (9,5%) pacjentów w grupie febuksostatu i 83 (11,8%) pacjentów w grupie allopurynolu (skorygowany HR 1,02; 95% CI: 0,74-1,42; p=0,202).³⁸

Co istotne, leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych ani zgonów ze wszystkich przyczyn. W grupie febuksostatu odnotowano mniej zgonów (62 zgony z powodów sercowo-naczyniowych i 108 zgonów ogółem) niż w grupie allopurynolu (82 zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i 174 zgony ogółem).³⁹

Ponadto zaobserwowano znaczniejsze obniżenie stężenia kwasu moczowego podczas leczenia febuksostatem w porównaniu do leczenia allopurynolem.⁴⁰