Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pravator 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Prawastatyna sodowa, jako substancja czynna produktu leczniczego PRAVATOR, została poddana szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jej bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Badania te obejmowały standardowe testy farmakologiczne bezpieczeństwa, ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badania wpływu na reprodukcję.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach z wielokrotnym podaniem prawastatyny zaobserwowano potencjalne działania niepożądane w postaci hepatotoksyczności oraz miopatii o różnym nasileniu. Należy jednak podkreślić, że istotne efekty toksyczne w tych tkankach pojawiały się dopiero przy dawkach przekraczających co najmniej 50-krotnie maksymalną dawkę stosowaną u ludzi w przeliczeniu na masę ciała (mg/kg mc.).²

Ocena potencjału genotoksycznego

Przeprowadzono kompleksową ocenę potencjału genotoksycznego prawastatyny zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań nie wykazały działania mutagennego badanej substancji.³

Badania rakotwórczości

Potencjał rakotwórczy prawastatyny oceniano w długoterminowych badaniach trwających 2 lata, przeprowadzonych na dwóch gatunkach gryzoni – myszach i szczurach.

W badaniu na myszach, którym podawano prawastatynę w dawkach 250 i 500 mg/kg mc. na dobę (przekraczających co najmniej 310-krotnie maksymalną dawkę stosowaną u ludzi w przeliczeniu na masę ciała), zaobserwowano statystycznie istotny wzrost częstości występowania raka wątrobowokomórkowego zarówno u samców jak i samic. Dodatkowo u samic odnotowano zwiększoną częstość występowania gruczolaka płuc.⁴

W analogicznym badaniu przeprowadzonym na szczurach, przy dawce 100 mg/kg mc. na dobę (125 razy wyższej niż maksymalna dawka stosowana u ludzi w przeliczeniu na masę ciała), zaobserwowano statystycznie istotny wzrost częstości występowania raka wątrobowokomórkowego, jednak wyłącznie u samców.⁵

Badania u młodych szczurów

Szczególną uwagę poświęcono ocenie wpływu prawastatyny na młode organizmy. W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach (w wieku od 4 do 80 dni po urodzeniu), którym podawano prawastatynę w dawkach od 5 do 45 mg/kg/dobę, zaobserwowano ścieńczenie ciała modzelowatego (struktura w mózgu łącząca obie półkule) przy stężeniu prawastatyny w surowicy stanowiącym około ≥ 1-krotność (AUC) maksymalnej dawki stosowanej u dzieci i młodzieży, wynoszącej 40 mg.⁶

Przy stężeniu prawastatyny stanowiącym około ≥ 2-krotność (AUC) dawki 40 mg stosowanej u ludzi, obserwowano zmiany neurobehawioralne, które przejawiały się wzrostem reakcji zaskoczenia oraz zwiększoną liczbą błędów w uczeniu się w teście labiryntu wodnego.⁷

Co istotne, nie obserwowano ścieńczenia ciała modzelowatego u szczurów otrzymujących prawastatynę w dawce ≥ 250 mg/kg/dobę począwszy od 35 dnia po urodzeniu przez okres 3 miesięcy. Sugeruje to zwiększoną wrażliwość młodszych osobników na działanie prawastatyny. Przyczyna i kliniczne znaczenie obserwowanego ścieńczenia ciała modzelowatego oraz efektów neurobehawioralnych u młodych szczurów pozostają niewyjaśnione.⁸

Wpływ na rozrodczość

W badaniach nad wpływem prawastatyny na rozrodczość zaobserwowano zmiany parametrów nasienia oraz obniżoną płodność u samców szczurów, ale dopiero przy dawkach stanowiących 335-krotność (AUC) dawek stosowanych u ludzi.⁹

Określono również poziom narażenia, przy którym nie obserwowano niekorzystnego wpływu na parametry rozrodcze (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level). Dla samców wynosił on 1-krotność, a dla samic 2-krotność dawki 40 mg stosowanej u ludzi.¹⁰