Właściwości farmakodynamiczne
Pravator 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Pravator

Pravator należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako środki zmniejszające stężenie lipidów w surowicy, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA03). Substancja czynna leku, sól sodowa prawastatyny, działa poprzez hamowanie kluczowego enzymu w biosyntezie cholesterolu, co prowadzi do istotnych zmian w profilu lipidowym pacjentów.¹

Mechanizm działania

Prawastatyna jest inhibitorem współzawodniczącym z reduktazą 3-hydroksy-3metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), czyli enzymem katalizującym wczesny etap biosyntezy cholesterolu. Mechanizm obniżania stężenia lipidów przez prawastatynę jest dwojaki. Po pierwsze, jako odwracalny i swoisty inhibitor współzawodniczący z reduktazą HMG-CoA, w niewielkim stopniu zmniejsza syntezę wewnątrzkomórkowego cholesterolu. To z kolei prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL-cholesterolu na powierzchni komórek oraz zwiększenia katabolizmu i klirensu krążącego LDL-cholesterolu. Po drugie, prawastatyna hamuje wytwarzanie LDL-cholesterolu poprzez hamowanie w wątrobie syntezy VLDL-cholesterolu, który jest prekursorem LDL-cholesterolu.²

Efekty stosowania prawastatyny obserwowane są zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z hipercholesterolemią. Substancja ta obniża następujące parametry lipidowe:

• cholesterol całkowity – jeden z głównych wskaźników ryzyka sercowo-naczyniowego
• LDL-cholesterol – frakcja cholesterolu o działaniu aterogennym
• apolipoproteina B – białko transportujące lipidy w cząsteczkach LDL
• VLDL-cholesterol – prekursor LDL-cholesterolu
• trójglicerydy – istotny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych

Jednocześnie prawastatyna zwiększa stężenie HDL-cholesterolu (tzw. „dobrego cholesterolu”) oraz apolipoproteiny A, co dodatkowo wpływa korzystnie na profil lipidowy.³

Skuteczność kliniczna

Prewencja pierwotna

Skuteczność prawastatyny w prewencji pierwotnej chorób sercowo-naczyniowych została potwierdzona w badaniu WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study). Było to randomizowane badanie z zastosowaniem podwójnej ślepej próby i kontrolą placebo, przeprowadzone z udziałem 6595 mężczyzn w wieku 45-64 lat z umiarkowaną do ciężkiej hipercholesterolemią (LDL-cholesterol: 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) i bez zawału serca w wywiadzie. Badani przyjmowali prawastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez średnio 4,8 lat, stosując równocześnie odpowiednią dietę.⁴

U pacjentów leczonych prawastatyną w badaniu WOSCOPS zaobserwowano następujące wyniki:

• zmniejszenie umieralności z powodu choroby wieńcowej i zawału serca nie zakończonego zgonem – zmniejszenie względnego ryzyka (RRR) o 31% (p = 0,0001), przy czym ryzyko bezwzględne wynosiło 7,9% w grupie placebo i 5,5% w grupie leczonej prawastatyną; efekt ten był widoczny już po 6 miesiącach leczenia
• zmniejszenie całkowitej liczby zgonów z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych – RRR o 32% (p = 0,03)
• zmniejszenie względnego ryzyka całkowitej umieralności – o 24% (p = 0,039), uwzględniając analizę czynników ryzyka
• zmniejszenie względnego ryzyka u pacjentów poddanych zabiegom rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych lub angioplastyka wieńcowa) – o 37% (p = 0,009)
• zmniejszenie względnego ryzyka konieczności wykonania angiografii wieńcowej – o 31% (p = 0,007)

⁵

Należy zaznaczyć, że korzyść wynikająca z leczenia prawastatyną na podstawie wyżej wymienionych kryteriów nie jest znana u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy nie mogli brać udziału w badaniach. Z powodu braku odpowiednich danych, nie ustalono korzyści z leczenia prawastatyną u pacjentów z hipercholesterolemią występującą jednocześnie ze stężeniem trójglicerydów większym niż 6 mmol/l (5,3 g/l) po 8-tygodniowej diecie.⁶

Prewencja wtórna

Skuteczność prawastatyny w prewencji wtórnej u pacjentów po incydentach sercowo-naczyniowych została potwierdzona w dwóch dużych badaniach klinicznych: LIPID oraz CARE.

Badanie LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease) było wieloośrodkowym randomizowanym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i kontrolą placebo, porównującym wyniki leczenia prawastatyną (40 mg raz na dobę) z placebo. Badanie trwało średnio 5,6 lat i objęło 9014 pacjentów w wieku 31-75 lat z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu w surowicy (155-271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], średnio 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) oraz zróżnicowanym stężeniem trójglicerydów (do 443 mg/dl [5,0 mmol/l]). Wszyscy pacjenci przebyli zawał serca lub niestabilną dławicę piersiową w okresie od 3 do 36 miesięcy przed włączeniem do badania.⁷

W badaniu LIPID, leczenie prawastatyną przyniosło następujące efekty:

• znaczące zmniejszenie względnego ryzyka zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca o 24% (p = 0,0004), przy ryzyku całkowitym wynoszącym 6,4% w grupie placebo oraz 5,3% u pacjentów leczonych prawastatyną
• zmniejszenie względnego ryzyka wystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub niepowodującego zgonu zawału serca) o 24% (p < 0,0001)
• zmniejszenie względnego ryzyka śmiertelnego lub niepowodującego zgonu zawału serca o 29% (p < 0,0001)
• zmniejszenie względnego ryzyka całkowitej umieralności o 23% (p < 0,0001) oraz umieralności spowodowanej wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych o 25% (p < 0,0001)
• zmniejszenie względnego ryzyka konieczności zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórna angioplastyka wieńcowa) o 20% (p < 0,0001)
• zmniejszenie względnego ryzyka wystąpienia udaru mózgu o 19% (p = 0,048)

<sup data-drug="Pravator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie prawastatyną znacznie zmniejszyło względne ryzyko zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca o 24% (p = 0,0004, z ryzykiem całkowitym wynoszącym 6,4% w grupie placebo, oraz 5,3% u pacjentów leczonych prawastatyną), względne ryzyko wystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub niepowodującego zgonu zawału serca) o 24% (p <0,0001) oraz względne ryzyko śmiertelnego lub niepowodującego zgonu zawału serca o 29% (p<0,0001). […] zmniejszenie względnego ryzyka całkowitej umieralności o 23% (p < 0,0001) oraz umieralności spowodowanej wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych o 25% (p<0,0001); […] zmniejszenie względnego ryzyka umieralności u pacjentów poddanych zabiegom rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórna angioplastyka wieńcowa) o 20% (p 8

Badanie CARE (Cholesterol and Recurrent Events) było randomizowanym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i kontrolą placebo, porównującym wpływ prawastatyny (40 mg raz na dobę) na umieralność z powodu choroby wieńcowej serca i zawał serca niezakończony zgonem. Badanie trwało średnio 4,9 lat i objęło 4159 pacjentów w wieku 21-75 lat z prawidłowym stężeniem cholesterolu całkowitego (podstawowe średnie stężenie < 240 mg/dl), którzy przebyli zawał serca w okresie od 3 do 20 miesięcy przed włączeniem do badania.<sup data-drug="Pravator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="CARE (ang. Cholesterol and Recurrent Events) było randomizowanym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i kontrolą placebo, porównującym wpływ prawastatyny (40 mg raz na dobę) na umieralność z powodu choroby wieńcowej serca i zawał serca niezakończony zgonem przez okres wynoszący średnio 4,9 lat. W badaniu brało udział 4 159 pacjentów w wieku od 21 do 75 lat, z prawidłowym stężeniem cholesterolu całkowitego (podstawowe średnie stężenie cholesterolu całkowitego 9

W badaniu CARE, leczenie prawastatyną istotnie zmniejszyło:

• wskaźnik nawrotu zdarzenia wieńcowego (zarówno choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem, jak i zawału serca nie powodującego zgonu) o 24% (p = 0,003), przy czym wskaźnik ten wynosił 13,3% w grupie placebo i 10,4% w grupie prawastatyny
• względne ryzyko konieczności zabiegów rewaskularyzacji (wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórna angioplastyka wieńcowa) o 27% (p < 0,001)
• względne ryzyko udaru mózgu o 32% (p = 0,032)
• ryzyko występowania udaru lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA) łącznie o 27% (p = 0,02)

<sup data-drug="Pravator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie prawastatyną istotnie zmniejszyło: wskaźnik nawrotu zdarzenia wieńcowego (zarówno choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem jak i zawału serca nie powodującego zgonu) o 24% (p = 0,003, placebo 13,3%, prawastatyna 10,4%); […] względne ryzyko u pacjentów poddanych zabiegom rewaskularyzacji (wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórna angioplastyka wieńcowa) o 27% (p 10

Należy podkreślić, że korzyść wynikająca z leczenia na podstawie przedstawionych kryteriów nie jest znana u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, którzy nie mogli brać udziału w badaniach CARE i LIPID. Ponadto, z braku odpowiednich danych, w badaniach tych nie ustalono korzyści stosowania prawastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią i stężeniem trójglicerydów powyżej 4 mmol/l (3,5 g/l) lub ponad 5 mmol/l (4,45 g/l) po zastosowaniu diety trwającej kolejno 4 lub 8 tygodni.¹¹

Warto zaznaczyć, że w badaniach CARE i LIPID około 80% pacjentów otrzymywało kwas acetylosalicylowy jako część protokołu postępowania.¹²

Skuteczność u pacjentów po przeszczepieniu narządów

Skuteczność prawastatyny u pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne oceniano w dwóch badaniach klinicznych – dotyczących przeszczepów serca oraz nerek.

W przypadku przeszczepu serca przeprowadzono prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne z udziałem 97 pacjentów. Uczestnicy otrzymywali prawastatynę (20-40 mg) lub nie, przy równoczesnym standardowym leczeniu immunosupresyjnym obejmującym cyklosporynę, prednizon i azatioprynę. Leczenie prawastatyną przyniosło istotne korzyści:

• znaczące zmniejszenie liczby odrzuceń przeszczepu serca z upośledzeniem hemodynamicznym w ciągu jednego roku
• poprawę jednorocznej przeżywalności (p = 0,025)
• zmniejszenie ryzyka zmian naczyniowych w przeszczepionym narządzie, co zostało potwierdzone badaniem angiograficznym i autopsją (p = 0,049)

¹³

W przypadku przeszczepu nerki przeprowadzono prospektywne, niekontrolowane, nierandomizowane badanie kliniczne trwające 4 miesiące, z udziałem 48 pacjentów. Uczestnicy otrzymywali prawastatynę (20 mg) lub nie, przy równoczesnym standardowym leczeniu immunosupresyjnym obejmującym cyklosporynę i prednizon. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, którzy przyjmowali prawastatynę, zaobserwowano:

• znaczące zmniejszenie częstości epizodów wielokrotnego odrzucania
• zmniejszenie liczby epizodów ostrego odrzucenia potwierdzonych biopsją
• zmniejszenie konieczności stosowania iniekcji pulsacyjnych prednizolonu
• zmniejszenie potrzeby stosowania przeciwciał Muromonab-CD3

¹⁴

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność prawastatyny w populacji pediatrycznej badano przez ponad 2 lata w kontrolowanym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, z udziałem 214 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało dwie grupy wiekowe:

• dzieci (8-13 lat) – losowo przydzielone do grupy placebo (n=63) lub do grupy otrzymującej 20 mg prawastatyny na dobę (n=65)
• młodzież (14-18 lat) – losowo przydzielona do grupy placebo (n=45) lub do grupy otrzymującej 40 mg prawastatyny na dobę (n=41)

¹⁵

Warunkiem zakwalifikowania do badania było stwierdzenie u jednego z rodziców hipercholesterolemii rodzinnej, potwierdzonej klinicznie lub z zastosowaniem metod molekularnych. Średnia wartość początkowa LDL-cholesterolu wynosiła odpowiednio 239 mg/dl oraz 237 mg/dl w grupie otrzymującej prawastatynę (zakres 151-405 mg/dl) i w grupie placebo (zakres 154-375 mg/dl).¹⁶

W analizie danych sumarycznych, zarówno u dzieci jak i u młodzieży stwierdzono znaczące średnie zmniejszenie wartości LDL-cholesterolu o 22,9% oraz cholesterolu całkowitego o 17,2%. Skuteczność była podobna do obserwowanej u dorosłych przyjmujących 20 mg prawastatyny. Efekt terapeutyczny był porównywalny w obu grupach wiekowych. Średnia wartość LDL-cholesterolu po leczeniu wynosiła 186 mg/dl (zakres: 67-363 mg/dl) w grupie prawastatyny w porównaniu z 236 mg/dl (zakres: 105-438 mg/dl) w grupie placebo.¹⁷

Szczególnie istotne jest, że u pacjentów pediatrycznych przyjmujących prawastatynę nie obserwowano różnic w monitorowanych parametrach gruczołów dokrewnych (ACTH, kortyzol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol u dziewcząt czy testosteron u chłopców) w porównaniu z grupą placebo. Nie wystąpiły różnice rozwojowe, zmiany objętości jąder ani różnice w skali Tannera, oceniającej dojrzewanie płciowe, w porównaniu z placebo. Należy jednak podkreślić, że skuteczność tego badania w wykrywaniu potencjalnych różnic między obiema grupami była stosunkowo niska.¹⁸

Istotne jest, że nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia prawastatyną w dzieciństwie w kontekście zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w późniejszym wieku dorosłym.¹⁹