Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dla lenalidomidu, substancji czynnej preparatu Polalid, obejmują szereg badań nad toksycznością ostrą i przewlekłą, potencjałem teratogennym, mutagennym oraz wpływem na rozwój zarodkowo-płodowy. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność ostra

W badaniach nad toksycznością ostrą lenalidomidu wykazano, że minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły powyżej 2 000 mg/kg/dobę u gryzoni. Tak wysoka wartość minimalnej dawki letalnej wskazuje na stosunkowo niską toksyczność ostrą substancji. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>2}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania nad toksycznością po wielokrotnym podaniu lenalidomidu przeprowadzono zarówno u szczurów, jak i u małp. W przypadku szczurów, wielokrotne podawanie doustne dawek 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni spowodowało odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach, przy czym efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Poziom NOAEL (No Observed Adverse Effect Level – poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) został określony jako poniżej 75 mg/kg/dobę, co odpowiada wartości około 25 razy większej niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.³

U małp wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg/dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do poważnych skutków toksycznych, w tym zgonów zwierząt. Obserwowano znaczną utratę masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi, krwotoki wielonarządowe, zapalenie przewodu pokarmowego oraz atrofię (zanik) układu chłonnego i szpiku kostnego.⁴

Przy niższych dawkach, 1 i 2 mg/kg/dobę, podawanych małpom przez okres do 1 roku, zaobserwowano odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Przy dawce 1 mg/kg/dobę, która odpowiada w przybliżeniu takiej samej ekspozycji jak u ludzi (na podstawie porównania wartości AUC), obserwowano łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych.⁵

Badania teratogenności

Szczególnie istotne są wyniki badań nad teratogennością lenalidomidu. U małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę podczas ciąży, stwierdzono występowanie zewnętrznych wad wrodzonych u potomstwa, takich jak:⁶

• Atrezja odbytu (wrodzony brak otworu odbytu)
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, w tym:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny o braku rotacji (z lub bez części kończyny)
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Ponadto u pojedynczych płodów małp obserwowano różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak: odbarwienie organów, czerwone ogniska na różnych narządach, obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej, mały pęcherzyk żółciowy oraz wadliwie rozwinięta przepona.⁷

Badania teratogenności przeprowadzono również u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano brak płata środkowego płuc, z zależnością od wielkości dawki. Przy dawce 20 mg/kg/dobę stwierdzono przemieszczenie nerek. Mimo że działania te występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być one przypisane bezpośredniemu działaniu leku. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁸

Badania mutagenności

Przeprowadzono szereg badań mutagenności lenalidomidu zarówno in vitro, jak i in vivo:⁹

1. Badania in vitro:
   • Test mutacji bakteryjnych
   • Test na limfocytach ludzkich
   • Test na komórkach chłoniaka myszy
   • Test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
2. Badania in vivo:
   • Test mikrojąderek komórkowych szczura

Wyniki tych badań nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹⁰

Badania karcynogenności

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, co stanowi pewne ograniczenie w pełnej ocenie bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.¹¹