Właściwości farmakokinetyczne
Polalid 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid, substancja czynna produktu leczniczego Polalid, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie w organizmie. Charakterystyka farmakokinetyczna obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku po podaniu doustnym.

Charakterystyka chemiczna

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, dzięki czemu występuje w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt Polalid zawiera lenalidomid w postaci mieszaniny racemicznej. Pod względem rozpuszczalności, związek ten wykazuje lepszą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, jednak najlepiej rozpuszcza się w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, szczególnie w warunkach na czczo. U zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie 0,5-2 godzin od podania. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, parametry farmakokinetyczne takie jak Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Istotne jest, że wielokrotne podawanie leku nie powoduje znaczącej kumulacji w organizmie. Względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) lenalidomidu w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie lenalidomidu jest znaczący. Spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych zmniejsza wchłanianie leku, co objawia się obniżeniem AUC o około 20% oraz redukcją Cmax o 50%. Mimo to, w głównych badaniach klinicznych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lek był podawany bez uwzględnienia czasu przyjmowania posiłków. W praktyce klinicznej lenalidomid może być zatem podawany zarówno z jedzeniem, jak i bez jedzenia.³

Na podstawie badań populacyjnych farmkokinetycznych ustalono, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz z zespołami mielodysplastycznymi.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach in vitro z użyciem znakowanego izotopowo (¹⁴C) lenalidomidu wykazano, że stopień wiązania z białkami osocza wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁵

Badania wykazały również, że lenalidomid może być obecny w spermie ludzkiej w niewielkich ilościach (< 0,01% dawki) po przyjmowaniu dawki 25 mg/dobę. Po 3 dniach od zakończenia podawania substancji u zdrowego mężczyzny, lenalidomid staje się niewykrywalny w spermie.⁶

Metabolizm

Badania in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Ma to istotne implikacje kliniczne, gdyż sugeruje, że podawanie lenalidomidu z lekami hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować metabolicznych interakcji lekowych. Ponadto, wyniki badań in vitro wykazały, że lenalidomid nie hamuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1. Dlatego też wystąpienie klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu i substratów tych enzymów jest mało prawdopodobne.⁷

Badania in vitro wykazały ponadto, że lenalidomid nie jest substratem dla licznych białek transportowych, w tym: białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów MRP1, MRP2 i MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1), transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2.⁸

Badania in vivo wykazały również, że lenalidomid nie hamuje działania pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁹

Eliminacja

Główną drogą eliminacji lenalidomidu jest wydalanie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitym wydalaniu leku wynosi 90%, natomiast 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem.¹⁰

Lenalidomid jest metabolizowany w niewielkim stopniu, co potwierdza fakt, że 82% dawki zostaje wydalone w niezmienionej postaci z moczem. Metabolity lenalidomidu – hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid – stanowią odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki. Co istotne, klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że przynajmniej częściowo, lek jest wydalany aktywnie.¹¹

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę wynosi około 3 godziny u zdrowych ochotników. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz zespołami mielodysplastycznymi okres półtrwania mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin.¹²

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób starszych, to do badań populacyjnych włączono osoby w wieku od 39 do 85 lat. Analizy te wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu nie zmienia się istotnie u osób starszych. Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz regularne kontrolowanie czynności nerek.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyczne lenalidomidu u osób z zaburzeniami czynności nerek niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi. Do oceny funkcji nerek wykorzystano dwie metody: pomiar klirensu kreatyniny w moczu w ciągu 24 godzin oraz estymację klirensu kreatyniny według wzoru Cockcrofta-Gaulta.¹⁴

Wyniki badań wykazały, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC. W porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC była większa:

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u osób z chorobą nerek w fazie końcowej

¹⁵

Ponadto u osób z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lenalidomidu. U pacjentów z klirensem kreatyniny >50 ml/min wynosi on około 3,5 godziny, natomiast u osób z klirensem kreatyniny <50 ml/min okres półtrwania wydłuża się do ponad 9 godzin. Co ważne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartości Cmax są podobne u osób zdrowych i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

W trakcie pojedynczej 4-godzinnej dializy z organizmu usuwane jest około 30% leku. Dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zalecane jest odpowiednie dostosowanie dawkowania.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Do badań populacyjnych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu włączono pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (n=16), definiowanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 × górnej granicy normy (GGN) lub aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) > GGN. Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a co za tym idzie – na ekspozycję na lek w osoczu. Należy zauważyć, że nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Inne czynniki wpływające na farmakokinetykę

Przeprowadzono również populacyjne badania farmakokinetyczne oceniające wpływ różnych czynników wewnętrznych na właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu. Wykazano, że masa ciała (zakres 33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi oraz zespoły mielodysplastyczne) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹⁹