Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych pirfenidonu

Farmakokinetyka opisuje losy leku w organizmie, obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych pirfenidonu, leku stosowanego w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc, dostępnego w postaci tabletek powlekanych 267 mg oraz 801 mg.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania pirfenidonu charakteryzuje się kilkoma istotnymi cechami, które mają wpływ na jego biodostępność i skuteczność kliniczną. Pokarm znacząco wpływa na parametry farmakokinetyczne tego leku.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Podanie pirfenidonu po posiłku powoduje znaczące zmiany w jego farmakokinetyce w porównaniu do przyjmowania leku na czczo:

• Następuje zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o około 40% dla tabletek i 50% dla kapsułek³
• Pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) po posiłku osiąga około 80-85% wartości obserwowanej na czczo⁴
• Szybkość wchłaniania ulega zmniejszeniu po posiłku⁵

Pomimo tych zmian, podawanie leku z pokarmem jest zalecane, ponieważ zmniejsza częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności i zawroty głowy.⁶

Biorównoważność różnych postaci leku

Badania wykazały biorównoważność pomiędzy tabletką 801 mg a trzema kapsułkami po 267 mg podczas podawania na czczo.⁷ Przy podawaniu po posiłku, tabletka 801 mg spełniała kryteria biorównoważności w odniesieniu do AUC w porównaniu z kapsułkami, jednak wartość Cmax nieznacznie przekraczała górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% przedział ufności: 108,26% – 125,60% wobec standardowego zakresu 80,00% – 125,00%).⁸

Warto zaznaczyć, że bezwzględna biodostępność pirfenidonu u ludzi nie została określona.⁹

Dystrybucja

Pirfenidon wykazuje umiarkowane wiązanie z białkami osocza. W stężeniach klinicznie istotnych (1-100 μg/ml) wiąże się głównie z albuminami, a całkowite średnie wiązanie z białkami osocza wynosi od 50% do 58%.¹⁰

Objętość dystrybucji pirfenidonu po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi średnio około 70 litrów, co sugeruje ograniczoną dystrybucję leku do tkanek.¹¹

Metabolizm

Pirfenidon podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP1A2, który odpowiada za 70-80% metabolizmu tego leku. Inne izoenzymy cytochromu P450, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym procesie w mniejszym stopniu.¹²

Głównym metabolitem pirfenidonu jest 5-karboksy-pirfenidon. Badania in vitro wskazują, że metabolit ten może wykazywać aktywność farmakologiczną w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu obserwowane u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc.¹³ Fakt ten może mieć szczególne znaczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na ten metabolit jest zwiększona.¹⁴

Eliminacja

Klirens pirfenidonu wykazuje zależność od dawki. W badaniach z użyciem dawek wielokrotnych u zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki od 267 mg do 1335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę.¹⁵

Okres półtrwania pirfenidonu w końcowej fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki zdrowym starszym osobom dorosłym wynosi średnio około 2,4 godziny.¹⁶

Lek jest wydalany głównie przez nerki – około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu.¹⁷ Zdecydowana większość leku jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanej substancji), a mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalana w niezmienionej postaci w moczu.¹⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Porównanie właściwości farmakokinetycznych pirfenidonu i jego głównego metabolitu u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh) oraz osób z prawidłową czynnością wątroby wykazało istotne różnice.¹⁹

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby odnotowano średni wzrost ekspozycji na pirfenidon o 60% po podaniu pojedynczej dawki 801 mg (3 kapsułki po 267 mg).²⁰ Z tego powodu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie, ze szczególnym monitorowaniem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2.²¹

Stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz krańcową niewydolnością wątroby.²²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka samego pirfenidonu nie wykazuje istotnych klinicznie różnic u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.²³

Jednak ekspozycja na główny metabolit 5-karboksy-pirfenidon jest znacząco zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wartości pola pod krzywą (AUC0-∞) dla tego metabolitu były istotnie większe w grupach z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek:<sup data-drug="Pirfenidon Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu. Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC0-∞ 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p 24

Biorąc pod uwagę, że metabolit ten może wykazywać aktywność farmakologiczną w wyższych stężeniach, należy to uwzględnić przy stosowaniu pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁵