Właściwości farmakodynamiczne pirfenidonu

Pirfenidon należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, klasyfikowanych jako inne leki immunosupresyjne, oznaczonych kodem ATC: L04AX05. Jest to substancja lecznicza stosowana głównie w terapii idiopatycznego włóknienia płuc (IPF).¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania pirfenidonu nie został jeszcze w pełni poznany i scharakteryzowany. Dostępne dane wskazują jednak, że substancja ta wykazuje podwójne działanie: przeciwzwłóknieniowe oraz przeciwzapalne. Efekty te zostały zaobserwowane zarówno w badaniach in vitro, jak i w zwierzęcych modelach włóknienia płuc (w tym włóknienie wywołane bleomycyną oraz przeszczepem).²

Idiopatyczne włóknienie płuc stanowi przewlekłą chorobę zapalną płuc przebiegającą z procesem włóknienia. Na jej przebieg wpływa synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, w tym czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) oraz interleukiny 1-beta (IL-1β). Badania wykazały, że pirfenidon skutecznie zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych, co stanowi jeden z mechanizmów jego działania terapeutycznego.³

Ponadto, pirfenidon wykazuje zdolność do:

• zmniejszania proliferacji fibroblastów
• hamowania wytwarzania białek i cytokin związanych z procesem włóknienia
• ograniczania zwiększonej biosyntezy i gromadzenia macierzy zewnątrzkomórkowej

Efekty te występują w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, w szczególności transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) oraz płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).⁴

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna pirfenidonu została potwierdzona w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo. W badaniach tych uczestniczyli pacjenci z rozpoznanym idiopatycznym włóknieniem płuc. Spośród tych czterech badań trzy miały charakter wielonarodowy (PIPF-004, PIPF-006 oraz PIPF-016), natomiast jedno (SP3) zostało przeprowadzone wyłącznie w Japonii.⁵

Badania PIPF-004 i PIPF-006

Badania PIPF-004 i PIPF-006 porównywały skuteczność pirfenidonu w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Badania miały niemal identyczną konstrukcję, z wyjątkiem kilku różnic, takich jak włączenie grupy otrzymującej dawkę pośrednią (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano w schemacie trzy razy na dobę przez minimum 72 tygodnie.⁶

Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana procentowa przewidywanej wartości należnej natężonej pojemności życiowej (FVC, Forced Vital Capacity) od stanu początkowego do tygodnia 72. W analizie zbiorczej badań PIPF-004 i PIPF-006, obejmującej 692 pacjentów otrzymujących dawkę 2403 mg/dobę, mediana początkowych wartości parametrów wynosiła:

• FVC: 73,9% wartości należnej w grupie pirfenidonu i 72,0% w grupie placebo (zakres: odpowiednio 50-123% oraz 48-138%)
• pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO, Carbon Monoxide Diffusing Capacity): 45,1% w grupie pirfenidonu i 45,6% w grupie placebo (zakres: odpowiednio 25-81% oraz 21-94%)

W badaniu PIPF-004 w stanie początkowym 2,4% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i/lub DLCO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-006 wartości te wynosiły odpowiednio 1,0% w grupie pirfenidonu i 1,4% w grupie placebo.⁷

Wyniki badania PIPF-004

W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 72 w porównaniu z grupą placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Efekt terapeutyczny był widoczny również w analizie punktów pośrednich – leczenie pirfenidonem istotnie zmniejszało spadek FVC w okresach od stanu początkowego do tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001) i 60 (p<0,001).<sup data-drug="Pirfenidon Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p8

Szczególnie istotnym wskaźnikiem było osiągnięcie spadku FVC o ≥10% wartości należnej, co stanowi wartość progową wskazującą na zwiększone ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc. W tygodniu 72 spadek taki obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo, co potwierdza skuteczność leku w opóźnianiu progresji choroby.⁹

W badaniu PIPF-004 nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupą pirfenidonu a placebo w zakresie zmiany dystansu pokonywanego w teście 6-minutowego marszu (6MWT, six minute walk test) od stanu początkowego do tygodnia 72, przy zastosowaniu wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi (ANCOVA). Jednak przeprowadzona dodatkowo analiza ad hoc wykazała zmniejszenie wyniku testu 6MWT o ≥50 m u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁰

Wyniki badania PIPF-006

W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie wykazało istotnego statystycznie zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże, podobnie jak w badaniu PIPF-004, zaobserwowano statystycznie istotny efekt terapeutyczny w analizie punktów pośrednich – leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia spadku FVC w okresach od stanu początkowego do tygodni: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005).<sup data-drug="Pirfenidon Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p11

W tygodniu 72 spadek FVC o ≥10% wartości należnej odnotowano u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów z grupy placebo.¹²

W badaniu PIPF-006, w przeciwieństwie do PIPF-004, zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie spadku wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do tygodnia 72 w grupie pirfenidonu w porównaniu z placebo (p<0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Analiza ad hoc wykazała spadek wyniku testu 6MWT o ≥50 m u 33% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo.<sup data-drug="Pirfenidon Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p 13

Analiza zbiorcza badań PIPF-004 i PIPF-006

W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006, wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, natomiast w grupie placebo 9,8% (współczynnik ryzyka [HR] 0,77 [95% przedział ufności, 0,47–1,28]). Choć wynik ten sugeruje 23% redukcję ryzyka zgonu, nie osiągnięto istotności statystycznej.¹⁴

Badanie PIPF-016

Badanie PIPF-016 porównywało skuteczność pirfenidonu w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 52.¹⁵

Badaniem objęto 555 pacjentów, u których mediana początkowej wartości FVC wynosiła 68% wartości należnej (zakres: 48–91%), a mediana początkowej wartości DLCO 42% wartości należnej (zakres: 27–170%). U 2% pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DLCO była poniżej 35% wartości należnej.¹⁶

Wyniki badania PIPF-016 wykazały, że procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA). Efekt terapeutyczny był widoczny już od wczesnych etapów badania – leczenie pirfenidonem znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodni: 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002).<sup data-drug="Pirfenidon Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p17

W tygodniu 52 zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 32% otrzymujących placebo, co potwierdza skuteczność leku w opóźnianiu progresji choroby.¹⁸

W badaniu PIPF-016 dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących pirfenidon zmniejszył się od wartości początkowej do tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA). Dodatkowo, zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁹

Analiza zbiorcza trzech badań klinicznych fazy 3

W zaplanowanej wcześniej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 wykazano, że w 12. miesiącu umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów). Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach terapii (współczynnik ryzyka [HR] 0,52 [95% przedział ufności, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang).²⁰

Badanie SP3 (Japonia)

W badaniu SP3 przeprowadzonym w populacji japońskiej porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (dawka porównywalna z dawką 2403 mg/dobę stosowaną w populacji amerykańskiej i europejskiej w badaniach PIPF-004/006, po znormalizowaniu pod względem masy ciała) z placebo. W badaniu wzięło udział 110 pacjentów w grupie pirfenidonu i 109 w grupie placebo. Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (VC, vital capacity) w tygodniu 52 (co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo. Różnica wyniosła odpowiednio: -0,09±0,02 l dla pirfenidonu w porównaniu z -0,16±0,02 l dla placebo (p=0,042).²¹

Skuteczność u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością płuc

Efektywność pirfenidonu analizowano również w populacji pacjentów z zaawansowanym idiopatycznym włóknieniem płuc. W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016 oceniono podgrupę 170 pacjentów z zaawansowanym IPF, definiowanym jako FVC <50% wartości należnej i/lub DLCO <35% wartości należnej w stanie początkowym. Analiza wykazała, że roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosiło odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml, co potwierdza skuteczność leku nawet w zaawansowanym stadium choroby.<sup data-drug="Pirfenidon Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DLCO 22

Wyniki te zostały potwierdzone w badaniu MA29957, które było 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo. W badaniu tym uczestniczyli pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DLCO <40% wartości należnej) oraz z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3. U 89 pacjentów leczonych pirfenidonem w monoterapii odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych pirfenidonem w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016).<sup data-drug="Pirfenidon Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu MA29957, wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DLCO 23

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań pirfenidonem we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc. Ze względu na charakter choroby, która występuje głównie u osób dorosłych, pirfenidon nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.²⁴