Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pirfenidon Zentiva

Liczne badania przedkliniczne przeprowadzone dla pirfenidonu dostarczają istotnych danych dotyczących jego bezpieczeństwa, obejmujących ocenę farmakologiczną, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność oraz potencjalne działanie rakotwórcze. Zebrane dane nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania tego leku.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu pirfenidonu zaobserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów. Zmianie tej często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Istotnym jest fakt, że po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność tych zmian, co wskazuje na czasowy charakter obserwowanych efektów hepatotoksycznych.²

Potencjalne działanie rakotwórcze

W badaniach oceniających potencjalne działanie rakotwórcze pirfenidonu, przeprowadzonych na szczurach i myszach, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Wyniki te należy jednak interpretować w kontekście mechanizmu działania, gdyż są one konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – efektu, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Z tego względu uważa się, że zmiany te nie dotyczą ludzi.³

U samic szczurów zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania dawki 1 500 mg/kg/dobę, która jest 37-krotnie większa od dawki stosowanej u ludzi (2 403 mg/dobę). Badania mechanistyczne wykazały, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, który nie występuje u ludzi.⁴

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania dotyczące toksycznego wpływu pirfenidonu na reprodukcję nie wykazały działań niepożądanych na płodność samców i samic ani na rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów. Nie wykazano również działania teratogennego (zdolności do powodowania wad wrodzonych) zarówno u szczurów (w dawce 1 000 mg/kg mc. na dobę), jak i u królików (w dawce 300 mg/kg mc. na dobę).⁵

Badania wykazały, że u zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i/lub jego metabolitów przez łożysko, z możliwością gromadzenia się w płynie owodniowym. W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg mc. na dobę) u szczurów obserwowano przedłużenie cyklu rozrodczego i wysoką częstość występowania nieregularnych cyklów.⁶

Przy stosowaniu jeszcze wyższych dawek (≥ 1 000 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży oraz zmniejszenia przeżywalności płodów. Badania na szczurach w okresie laktacji wykazały, że pirfenidon i/lub jego metabolity przenikają do mleka z możliwością gromadzenia się w nim.⁷

Genotoksyczność

W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu. Również podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. Jednakże w badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego, co wskazuje na potencjalną zdolność do powodowania pęknięć chromosomów w obecności promieniowania UV.⁸

Fototoksyczność

Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego ani podrażnienia. Co istotne, stosowanie filtra słonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych, co może mieć znaczenie kliniczne dla pacjentów leczonych pirfenidonem.⁹