Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
PHINGROUM 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku PHINGROUM

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny, substancji czynnej zawartej w leku PHINGROUM, dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych z jej stosowaniem. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych w różnych obszarach bezpieczeństwa farmakologicznego.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach przeprowadzonych na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Istotnym jest fakt, że przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym narażenie człowieka nie obserwowano żadnych negatywnych efektów, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

U szczurów stwierdzono nieprawidłowości w rozwoju siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych. Jednakże w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

Neurotoksyczność i wpływ na mięśnie szkieletowe

W badaniach na psach przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie nerwów. Do objawów tych należały: oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i/lub zgarbiona postawa.⁴

Dodatkowo, w badaniach histologicznych zaobserwowano zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe przekraczające około 23 razy narażenie człowieka. Co ważne, nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych, co potwierdza szeroki margines bezpieczeństwa.⁵

Genotoksyczność i rakotwórczość

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny, co jest istotnym aspektem bezpieczeństwa farmakologicznego. Sytagliptyna nie wykazywała działania rakotwórczego u myszy.⁶

U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy narażenie człowieka. Wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.⁷

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.⁸

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. Również w badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych.⁹

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka.¹⁰

U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi.¹¹

Przenikanie do mleka

Badania przedkliniczne wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1. Ta informacja może mieć znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹²

Zestawienie marginesów bezpieczeństwa dla różnych efektów toksycznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa dla wszystkich obserwowanych działań toksycznych. Efekty niepożądane były obserwowane tylko przy dawkach znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi, co sugeruje niewielkie znaczenie tych obserwacji dla zastosowania klinicznego leku PHINGROUM.¹³